スカベンジャー受容体"MARCO"に着目したIgG4関連疾患の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K17265
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 伊東 美穂 (太田 美穂) 九州大学, 大学病院, 医員 (20778857)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: IgG4 関連疾患 / コラーゲン様構造マクロファージ 受容体 / 自然免疫 / IgG4関連疾患 / コラーゲン様構造マクロファージ受容体 / MARCO / Toll様受容体 / Toll-like Receptor / TLR / スカベンジャー受容体

研究成果の概要

IgG4 関連疾患（IgG4-RD）は、高 IgG4 血症と罹患臓器における著明な IgG4 陽性形質細胞浸潤や線維化を伴う腫脹を特徴とする全身性疾患である。病態形成においては、マクロファージや樹状細胞等の自然免疫担当細胞の関与が示唆されてきたが、詳細はいまだ明らかではない。
DNA マイクロアレイの解析から、コラーゲン様構造マクロファージ受容体（MARCO）および Toll様受容体（TLR）7 を抽出し、病変局所での特徴的な繊維化を引き起こすとされる M2 マクロファージ上に発現していることを確認した。これらの分子が病態形成に関わる新たな特異的自然免疫関連分子である可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

IgG4-RD 発症に MARCO や TLR 7 を介した機序が示唆され、これにより今後、難航しているIgG4-RDモデルマウスの確立、現在の治療の第一選択薬であるステロイドに代わる新しい分子標的治療にも繋がる可能性が多いに期待される。

研究成果

• [雑誌論文] シェーグレン症候群患者におけるM3 型ムスカリン受容体アゴニスト長期投与による治療効果の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、清水真弓、緒方謙一、石黒乃理子、鎮守晃、太田美穂、中村誠司
  • 雑誌名: 日本口腔内科学会雑誌 巻: 26 ページ: 77-83
  • NAID: 130008059510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activated M2 macrophage contributes to the pathogenesis of IgG4-related disease via TLR7/IL-33 signalin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro N, Moriyama M, Furusho K, Furukawa S, Shibata T, Murakami Y, Chinju A, Haque ASMR, Gion Y, Ohta M, Maehara T, Tanaka A, Yamauchi M, Sakamoto M, Mochizuki K, Ono Y, Hayashida JN, Sato Y, Kiyoshima T, Yamamoto H, Miyake K, Nakamura S
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: Jan;72(1) 号: 1 ページ: 166-178
  • DOI: 10.1002/art.41052
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Mayumi Shimizu, Akira Chinju, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura, Keiko Ohyama, takashi maehara, Kenichi Ogata, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Mayu Matsumura, Yukiko Ohyama, Tamotsu Kiyoshima, Seiji Nakamura
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 30 ページ: 379-384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The diagnostic utility of submandibular gland sonography and labial salivary gland biopsy in IgG4-related dacryoadenitis and sialadenitis: Its potential application to the diagnostic criteria (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakamoto Mizuki、Moriyama Masafumi、Shimizu Mayumi、Chinju Akira、Mochizuki Keita、Munemura Ryusuke、Ohyama Keiko、Maehara Takashi、Ogata Kenichi、Ohta Miho、Yamauchi Masaki、Ishiguro Noriko、Matsumura Mayu、Ohyama Yukiko、Kiyoshima Tamotsu、Nakamura Seiji
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: - 号: 2 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1080/14397595.2019.1576271
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The expansion in lymphoid organs of IL-4+ BATF+ T follicular helper cells is linked to IgG4 class switching in vivo (2018)
  • 著者名/発表者名: Maehara T, Mattoo H, Mahajan VS , Murphy SJH , Yuen GJ, Ishiguro N, Ohta M, Moriyama M, Saeki T, Yamamoto H, Yamauchi M, Daccache J, Kiyoshima T, Nakamura S, Stone JH, Pillai S.
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 印刷中 号: 1 ページ: e201800050-e201800050
  • DOI: 10.26508/lsa.201800050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] IL-1 inducing inflammation by CD163+ M2 macrophages contributes to the fibrosis of IgG4-related disease via TLR7/IRAK4/NFkB signaling. (2021)
  • 著者名/発表者名: Akira Chinju, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Miho Ohta, Takashi Maehara, Akihiko Tanaka, Mizuki Sakamoto, Haque A.S.M. Rafiul, Keita Mochizuki, Yuko Ono, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, Seiji Nakamura
  • 学会等名: Oral Bioscience & OBT Research Center Joint International Symposium 2021(招待講演)(国際学会)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Toll様受容体7(TLR7)に着目したIgG4関連疾患モデルマウスの樹立 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山雅文、石黒乃理子、鎮守晃、坂本瑞樹、古庄克宏、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、前原隆、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 (公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] IgG4関連疾患においてTLR7はIRAK4/NFκBシグナルを介して線維化を惹起する (2020)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、柿添乃理子、古庄克宏、前原隆、伊東美穂、坂本瑞樹、望月敬太、宗村 龍祐、中村誠司
  • 学会等名: 第65回 (公社)日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] M3型ムスカリン受容体アゴニストの長期投与による唾液分泌量の経時的変化と治療効果に関わる因子についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、林田淳之介、大山恵子、前原隆、緒方謙一、石黒乃理子、松村万由、 鎮守晃、望月敬太、宗村龍祐、太田美穂、中村誠司
  • 学会等名: 第73回 日本口腔科学会 学術集会
• [学会発表] 口唇腺生検と顎下腺超音波検査は、IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の診断に有用か? (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、清水真弓、鎮守晃、望月敬太、前原 隆、太田美穂、石黒乃理子、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第64回日本口腔外科学会総会・学術集会
• [学会発表] シェーグレン症候群患者に対するM3ムスカリン受容体アゴニスト長期投与による治療効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本瑞樹、森山雅文、林田淳之介、清水真弓、大山恵子、前原隆、緒方謙一、石黒乃理子、松村万由、鎮守 晃、望月敬太、宗村龍祐、太田美穂、中村誠司
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] IgG4 関連疾患において M2 マクロファージはToll 様受容体 7-IRAK4 シグナルを介してIL-1 誘導型炎症を惹起する (2019)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、石黒乃理子、古庄克宏、前原隆、坂本瑞樹、田中昭彦、古川祥子、山内昌樹、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第28回日本シェーグレン症候群学会
• [学会発表] M2マクロファージはToll様受容体7-IRF8シグナルを介してIgG4関連疾患におけるIL-1誘導型炎症を惹起する (2019)
  • 著者名/発表者名: 鎮守晃、森山雅文、石黒乃理子、古庄克宏、前原隆、坂本瑞樹、田中昭彦、古川祥子、山内昌樹、太田美穂、望月敬太、宗村龍祐、林田淳之將、中村誠司
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会学術集会
• [学会発表] CD68+ monocyte/macrophage via TLR8/TNF-α signaling contributes to the pathogenesis of Sjogren’s syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki SAKAMOTO, Masafumi MORIYAMA, Keiko OYAMA, Takashi MAEHARA, Kenichi OGATA, Miho OHTA, Noriko ISHIGURO, Haque A. S. M. RAFIUL, Akira CHINJU, Keita MOCHIZUKI, Mayu MATSUMURA, Ryusuke MUNEMURA, and Seiji NAKAMURA
  • 学会等名: The 60th Congress of Korean Association of Oral & Maxillofacial Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4 関連涙腺・唾液腺炎の診断における口唇腺生検および超音波検査の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 瑞樹、森山 雅文、清水 真弓、鎮守 晃、望月 敬太、宗村 龍佑、大山 恵子、前原 隆、緒方 謙一、太田 美穂、山内 昌樹、石黒 乃理子、松村 万由、中村 誠司
  • 学会等名: 第11回 IgG４研究会
• [学会発表] シェーグレン症候群の病態形成におけるToll様受容体を介した自然免疫の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 坂本 瑞樹、森山 雅文、大山 恵子、田中 昭彦、前原 隆、緒方 謙一、古川 祥子、太田 美穂、山内 昌樹、石黒 乃理子、Haque A. S. M. Rafiul、鎮守 晃、望月 敬太、松村 万由、宗村 龍祐、林田 淳之將、中村 誠司
  • 学会等名: 第72回口腔科学会学術集会
• [学会発表] Involvement of innate immune responses in the pathogenesis ofSjogren’s syndrome via Toll like receptor 8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki SAKAMOTO, Masafumi MORIYAMA, Keiko OYAMA, Akihiko TANAKA, Takashi MAEHARA, Kenichi OGATA, Sachiko FURUKAWA, Miho OHTA, Masaki YAMAUCHI, Noriko ISHIGURO, Haque A. S. M. RAFIUL, Akira CHINJU, Keita MOCHIZUKI, Mayu MATSUMURA, Ryusuke MUNEMURA, Jun-Nosuke HAYASHIDA, and Seiji NAKAMURA
  • 学会等名: The 59th Congress of Korean Association of Oral & Maxillofacial Surgeons
  • 国際学会
• [学会発表] DNA microarray analysis of labial salivary gland in Sjogren’s syndrome indicates a role for innate immune responses in its pathogenesis via Toll like receptor 8 (2018)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Sakamoto, Masafumi Moriyama, Keiko Oyama, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara,、Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Noriko Ishiguro, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Haque A. S. M. Rafiul, Akira Chinju, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: 第14回国際シェーグレン症候群学会
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological analysis of labial salivary gland tissues from patients with IgG4-related disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Akira Chinju, Masafumi Moriyama, Noriko Ishiguro, Yurie Mikami, Akihiko Tanaka, Takashi Maehara, Sachiko Furukawa, Miho Ohta, Masaki Yamauchi, Mizuki Sakamoto, Haque A. S. M. Rafiul, Keita Mochizuki, Ryusuke Munemura, Jun-Nosuke Hayashida, and Seiji Nakamura
  • 学会等名: 第14回国際シェーグレン症候群学会
  • 国際学会