タンパク質ポリスルフィド化を介したレッドクスシグナル制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K17583
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生理学一般; 薬理学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 笠松 真吾 東北大学, 医学系研究科, 非常勤講師 (80738807)
• 研究協力者: 守田 匡伸
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: タンパク質ポリスルフィド化 / システインパースルフィド / アルコールデヒドロゲナーゼ / レドックスシグナル

研究成果の概要

本研究では、アルコールデヒドロゲナーゼ5(ADH5)を用いて、タンパク質ポリスルフィド化を介したレドックスシグナル制御機構の解明を目指した。大腸菌および哺乳類細胞で発現したヒトADH5タンパク質は高度にポリスルフィド化しており、ポリスルフィド化の維持に活性中心のCys174が重要であることが分かった。また、ADH5のタンパク質ポリスルフィド化レベルの変動と酵素活性に相関が見られた。これらの結果から、ADH5の活性中心のタンパク質ポリスルフィドの生体内レドックスシグナル制御系への関与が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で着目したアルコールデヒドロゲナーゼ５（ADH5）は、生体内で一酸化窒素（NO）を代謝する主要酵素の一つである。本研究により世界で初めて、ADH5酵素活性がタンパク質ポリスルフィドによって制御されていることを明らかにした。ADH5タンパク質ポリスルフィドによる生体内NO代謝機構をより詳細に解析することにより、感染・炎症などのNO・酸化ストレスが関与する疾患・病態の治療・予防戦略の開発への貢献が期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [国際共同研究] Sonoma State University(米国)
• [国際共同研究] National Institute of Oncology(ハンガリー)
• [国際共同研究] University of Southampton(英国)
• [国際共同研究] Sonoma State University(米国)
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP attenuates context-dependent fear memory in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Kasamatsu S, Yanai S, Endo S, Akaike T, Ihara H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 511 号: 1 ページ: 141-147
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.138
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breathing hydrogen sulfide prevents delayed paraplegia in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakinohana M, Marutani E, Tokuda K, Kida K, Kosugi S, Kasamatsu S, Magliocca A, Ikeda K, Kai S, Sakaguchi M, Hirai S, Xian M, Kaneki M, Ichinose F.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 131 ページ: 243-250
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2018.12.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda Kumiko、Tsutsuki Hiroyasu、Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Takata Tsuyoshi、Sugiura Kikuya、Nishida Motohiro、Watanabe Yasuo、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki、Ihara Hideshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 3 ページ: 2165-2170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Redox regulation of electrophilic signaling by reactive persulfides in cardiac cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida M, Nishimura A, Matsunaga T, Motohashi H, Kasamatsu S, Akaike T.
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med. 巻: 印刷中 ページ: 30033-3
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.01.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exposure to Electrophiles Impairs Reactive Persulfide-Dependent Redox Signaling in Neuronal Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Hideshi、Kasamatsu Shingo、Kitamura Atsushi、Nishimura Akira、Tsutsuki Hiroyasu、Ida Tomoaki、Ishizaki Kento、Toyama Takashi、Yoshida Eiko、Abdul Hamid Hisyam、Jung Minkyung、Matsunaga Tetsuro、Fujii Shigemoto、Sawa Tomohiro、Nishida Motohiro、Kumagai Yoshito、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 30 号: 9 ページ: 1673-1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] ニトロソグルタチオン代謝酵素アルコールデヒドロゲナーゼ5のタンパク質ポリスルフィド化による活性制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元, 笠松真吾, MORSHEDUL Alam Md., 井田智章, 守田匡伸, 居原秀, 西村明, 松永哲郎, 本橋ほづみ, 赤池孝章
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] メチル水銀による活性イオウ分子種依存的レドックスシグナルの破綻 (2018)
  • 著者名/発表者名: 居原 秀, 北村 篤志, 笠松 真吾, 井田 智章, 西田 基宏, 澤 智裕, 熊谷 嘉人, 赤池 孝章
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術年会
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ5によるホルムアルデヒド代謝機構とタンパク質ポリスルフィド化による制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤井重元、笠松慎吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原 秀、西村 明、松永哲郎、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ5の酵素活性制御におけるタンパク質ポリスルフィド化機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井田智章、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、守田匡伸、居原 秀、西村 明、松永哲郎、藤井重元、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 硫化水素代謝酵素Sqrdlの生体における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、南嶋洋司、井田智章、松永哲郎、笠松真吾、西村 明、藤井重元、市瀬 史、赤池孝章.
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 酵母におけるシステインパースルフィド合成経路と生理的役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、那須野 亮、松永哲郎、井田智章、笠松真吾、守田匡伸、藤井重元、高木博史、赤池孝章.
  • 学会等名: 第17回日本NO学会学術集会
• [学会発表] 種横断的システインパースルフィド産生酵素：Cysteinyl-tRNA synthetase (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、井田智章、赤司壮一郎、守田匡伸、松永哲郎、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • 学会等名: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [学会発表] 8-ニトロ-cGMPとタンパク質poly-S-グアニル化を介した親電子シグナル制御 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤司壮一郎、笠松真吾、ジョン ミンギョン、松永哲郎、井田智章、藤井重元、澤 智裕、熊谷嘉人、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • 学会等名: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [学会発表] Sulfide Quinone reductase (SQR) 欠損マウスの作製とイオウ代謝解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、井田智章、西村 明、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • 学会等名: 2017年度生理学研究所研究会「オルガネラダイナミクスの新規制御機構とその病態生理」
• [学会発表] 酵母におけるシステインパースルフィド合成経路とその生理的役割の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西村 明、那須野 亮、松永哲郎、井田智章、笠松真吾、守田匡伸、藤井重元、高木博史、赤池孝章.
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] アルコールデヒドロゲナーゼ5タンパク質ポリスルフィド化の酵素活性制御機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: Jung Minkyung、西村 明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、松永哲郎、藤井重元、居原 秀、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] 硫化水素代謝酵素sulfide quinone reductaseの生体における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守田匡伸、松永哲郎、井田智章、西村 明、笠松真吾、藤井重元、赤池孝章.
  • 学会等名: 第70回日本酸化ストレス学会学術集会
• [学会発表] ニトロソグルタチオン還元酵素（GSNOR）選択的欠損マウスの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松永哲郎、西村 明、笠松真吾、Md. Morshedul Alam、井田智章、守田匡伸、居原 秀、藤井重元、下田 翔、西田基宏、本橋ほづみ、赤池孝章.
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] Reactive persulfide-dependent redox signaling in neuronal cells and its impairment by exposure to electrophiles (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigemoto Fujii, Hideshi Ihara, Shingo Kasamatsu, Akira Nishimura, Tomoaki Ida, Motohiro Nishida, Yoshito Kumagai, Takaaki Akaike.
  • 学会等名: 8th Joint Meeting of Society for Free Radical Research Australasia and Japan with International Symposium on Coenzyme Q10
• [備考] 東北大学大学院医学系研究科環境医学分野教室ホームページ
  • URL: http://www.toxicosci.med.tohoku.ac.jp