GABA神経系と免疫系の相互作用解析に基づく統合失調症の病態解明

• 研究課題/領域番号: 17K17628
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学; 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 藤原 和之 群馬大学, 大学院医学系研究科, 講師 (20735154)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2022-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2021年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: ゲノム編集 / GABA / ノックアウトラット / 抑制姓神経伝達 / GAD67 / ミクログリア / Iba-1 / 神経新生 / 統合失調症 / 神経免疫 / グルタミン酸脱炭酸酵素 / パルブアルブミンニューロン / 神経炎症 / サイトカイン

研究成果の概要

統合失調症の死後脳ではGABA合成酵素GAD67の発現低下が見られる。本研究ではゲノム編集法を用いてモデル動物（ラット）において人工的にGAD67を欠損させた（GAD67KO）。GAD67KOラットの33%程度は成獣まで発育することができ、その後の死亡率は野生型のラットと変化がない。そこでこのラットの行動を解析したところ、認知機能障害や活動量の変化など、統合失調症と関連のある表現型が認められた。この新規モデル動物の脳内を調べたところ、大脳皮質の免疫担当細胞の形状が変化していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

統合失調症はその原因・病態が完全には明らかになっていない。その解明は新たな治療法の開発にも繋がると考えられ、社会的な意義も大きい。本研究では統合失調症の新たなモデル動物（GAD67KOラット）を作製することに成功した。このモデル動物はGABA神経系に注目して作られたものであるが、その他の神経システムなど（神経免疫系）にどのような影響があるかなど、ヒトでは立証困難な因果関係を解析できるツールとなることが期待できる。学術的には、精神疾患のモデル動物としてだけではなく、GABA神経系の機能を解明する上でも利用できると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Impact of GAD65 and/or GAD67 deficiency on perinatal development in rats. (2022)
  • 著者名/発表者名: Jiang W, Kakizaki T, Fujihara K, Miyata S, Zhang Y, Suto T, Kato D, Saito S, Shibasaki K, Ishizaki Y, Isoda K, Yokoo H, Obinata H, Hirano T, Miyasaka Y, Mashimo T, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: .FASEB J . 巻: 36(2) 号: 2
  • DOI: 10.1096/fj.202101389r
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ノックアウトラットによる2種類のGABA合成酵素アイソフォームの機能的役割の解明 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之、柿崎利和、Weiru Jiang、宮田茂雄、柳川右千夫
  • 雑誌名: 細胞 巻: 53(7) ページ: 443-447
  • NAID: 40022633114
• [雑誌論文] 抑制姓神経伝達障害に着目した統合失調症モデル動物研究 (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 36(10) ページ: 996-1000
• [雑誌論文] Genetic Deletion of Glutamate Decarboxylase 67-kDa Isoform Alters Conditioned Fear Behavior in Rats. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Sato T, Miyasaka Y, Mashimo T, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 11 号: 2 ページ: 340-353
  • DOI: 10.1002/2211-5463.13065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Behavioral consequences of a combination of Gad1 haplodeficiency and adolescent exposure to NMDA receptor antagonist in Long-Evans rat. (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Sato T, Higeta K, Miyasaka Y, Mashimo T, Yanagawa Y.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 12 ページ: 646088-646088
  • DOI: 10.3389/fphar.2021.646088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] CRISPR/Cas9-engineered Gad1 elimination in rats leads to complex behavioral changes: implications for schizophrenia (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujihara Kazuyuki、Yamada Kazuo、Ichitani Yukio、Kakizaki Toshikazu、Jiang Weiru、Miyata Shigeo、Suto Takashi、Kato Daiki、Saito Shigeru、Watanabe Masahiko、Kajita Yuki、Ohshiro Tomokazu、Mushiake Hajime、Miyasaka Yoshiki、Mashimo Tomoji、Yasuda Hiroki、Yanagawa Yuchio
  • 雑誌名: Translational Psychiatry 巻: 10 号: 1 ページ: 426-426
  • DOI: 10.1038/s41398-020-01108-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Neonatal NMDA receptor blockade and glutamate decarboxylase 67-kDa isoform haplodeficiency synergistically cause behavioral alterations (2021)
  • 著者名/発表者名: Fujihara K, Kakizaki T, Yanagawa Y
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] Behavioral analysis of GAD65 knockout rats (2021)
  • 著者名/発表者名: Kakizaki T, Fujihara K, Yanagawa Y
  • 学会等名: 第44回日本神経科学大会
• [学会発表] 精神神経疾患モデルとしてのグルタミン酸脱炭酸酵素GAD67ノックアウトラット（招待講演） (2021)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム成果発表会2020（東京国際フォーラム）
  • 招待講演
• [学会発表] グルタミン酸脱炭酸酵素67ヘテロ欠損とNMDA型グルタミン酸受容体遮断の組み合わせ によって生ずる行動学的表現型（口頭発表） (2020)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之、佐藤匠、宮坂佳樹、真下知士、柳川右千夫
  • 学会等名: 文部科学省新学術領域研究 先端モデル動物支援プラットフォーム若手技術講習会2020（オンライン）
• [学会発表] GAD67ノックアウトラットの認知機能障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 和之
  • 学会等名: 第41回生物学的精神医学会
• [学会発表] 統合失調症モデル動物としてのGAD67ノックアウトラット (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原 和之
  • 学会等名: 第22回群馬大学バイオフォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] グルタミン酸脱炭酸酵素67ノックアウトラットの行動学的表現型 (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之
  • 学会等名: 2019年度文部科学省先端モデル動物支援プラットフォーム若手技術講習会
• [学会発表] 精神疾患の認知機能障害モデルとしてのGAD67ノックアウトラット (2019)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之
  • 学会等名: 第12回ラットリソースリサーチ研究会
  • 招待講演
• [学会発表] GAD knockout rats for a model of psychiatric disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之 柳川右千夫
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大 会合同年会（シンポジウム「Current topics in GABA synthetic enzyme and psychiatric disorder」）
• [学会発表] グルタミン酸脱炭酸酵素ノックアウトラットの作製と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤原和之、柿崎利和、宮田茂雄、渡辺雅彦、大城朝一、虫明元、宮坂佳樹、真下知士、柳川右千夫
  • 学会等名: 第95回日本生理学会