新規ナルコレプシー感受性遺伝子CCR3の機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K17646
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 精神神経科学; 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 豊田 裕美 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (90637448)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2018-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2017年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: ナルコレプシー / オレキシン / 睡眠 / CCR3 / ケモカイン / 遺伝学 / 免疫

研究実績の概要

ナルコレプシーは代表的な過眠症である。患者は日中の耐え難い眠気を経験するとともに、夜間の睡眠が断片化する。患者の脳の視床下部では、オレキシンを産生する神経細胞（オレキシン細胞）が脱落している。オレキシンノックアウトマウスの表現型がヒトナルコレプシーの症状に類似していることからも、オレキシン細胞の脱落がナルコレプシーの原因と考えられているが、脱落のメカニズムは明らかになっていない。
研究代表者はこれまでに、日本人ナルコレプシー患者の検体を用いたゲノムワイド関連解析により、CCR3遺伝子の近傍に位置する一塩基多型がナルコレプシーと強く関連することを明らかにした。さらに、ナルコレプシー患者のCCR3のmRNA発現レベルが、健常者と比較して有意に低いことを見出した（Toyoda et al 2015）。さらに、CCR3遺伝子がナルコレプシー発症にどう寄与するかを知るため、Ccr3ノックアウト（KO）マウスを用いた動物実験を行った。Ccr3 KOマウスの脳波を測定したところ、明期（休息期）の睡眠が断片化していることがわかった。これは、ヒトナルコレプシーの夜間睡眠の断片化に似ている。また、免疫組織染色により、Ccr3 KOマウスは、同胞野生型マウスよりも視床下部のオレキシン細胞数が約10%少ないことがわかった（論文投稿中）。
近年、ナルコレプシー発症と感染症との相関が複数報告されており、免疫系に影響を与える外的要因がナルコレプシー発症の引き金になることが強く示唆されている。そこで、研究代表者は、遺伝要因（CCR3の機能不全）と外的要因（免疫系の活性化を引き起こすもの）との相互作用によりナルコレプシーが発症するのではないかと考えた。本研究では、ナルコレプシー発症を引き起こすための外的要因（実験的炎症誘導等）の条件検討を行っていたが、研究代表者の所属機関辞職に伴い本研究を廃止した。