ヒトヘルペスウイルスに対する選択的な免疫機構の同定と治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K17692
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 小児科学; ウイルス学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 星野 顕宏 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80465137)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: Epstein Barrウイルス / 水痘帯状疱疹ウイルス / 原発性免疫不全症 / ヒトヘルペスウイルス / 機能解析 / 免疫機構

研究成果の概要

原発性免疫不全症（PID）とは、免疫に関連する遺伝子異常に起因する先天性の疾患である。Epstein-Barr ウイルス（EBV）や水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）に関連した悪性腫瘍などの重症疾患に罹患した患者から、遺伝子変異を同定することで基礎にPIDのあることを証明した。このことは、まれなPIDの同定のみならず、当該遺伝子がヒトにおいてどのような免疫応答に重要であるかを示している。本研究では、EBVやVZVに対する感知やT細胞活性化にウイルス特異的な経路があること、リバータントを有する患者の観察から約10%の正常CD8+T細胞を補えば臨床症状を改善し得ることを示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、ヒトへルペスウイルス（HHV）に起因する重症疾患の原因解明に加えて、将来的な治療法の発展に寄与する。原発性免疫不全症（PID）の一部では遺伝子治療あるいは養子免疫療法が将来的な治療法として期待されているが、SAP欠損症に対してはCD8+T細胞の10%以上を補正すればHHVの一つであるEpstein-Barr ウイルス（EBV）に対する制御が期待できることが示唆された。また、EBVは腫瘍ウイルスとしても知られており、それに対する免疫機構の解明は、基礎にPIDがないより多くの人口におけるEBV関連疾患の治療開発の基盤を確立することになる。

研究成果

• [国際共同研究] INSERM(フランス)
• [雑誌論文] Inherited chromosomally integrated human herpesvirus‐6 in a patient with XIAP deficiency (2020)
  • 著者名/発表者名: Inoue Kento、Miura Hiroki、Hoshino Akihiro、Kamiya Takahiro、Tanita Kay、Ohye Tamae、Park Myoung‐Ja、Yanagimachi Masakatsu、Takagi Masatoshi、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro、Yoshikawa Tetsushi、Kanegane Hirokazu
  • 雑誌名: Transplant Infectious Disease 巻: - 号: 5
  • DOI: 10.1111/tid.13331
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High-throughput analysis revealed the unique immunoglobulin gene rearrangements in plasmacytoma-like post-transplant lymphoproliferative disorder (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Nishimura A, Naruto T, Okano T, Matsumoto K, Okamoto K, Shintaku H, Tokoro S, Okamoto H, Wada T, Takagi M, Imai K, Kanegane H, Morio T
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: - 号: 4
  • DOI: 10.1111/bjh.16583
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Disseminated fusariosis in a child after haploidentical hematopoietic stem cell transplantation. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Tokoro S, Akashi T, Inoue M, Takagi M, Imai K, Kanegane H, Muraosa Y, Kamei K, Morio T
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 62 号: 3 ページ: 419-420
  • DOI: 10.1111/ped.14097
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An 18-Year-Old Male With X-linked Lymphoproliferative Syndrome Type 1 Who Developed Primary Central Nervous System Lymphoma 6 Months After Primary Epstein-Barr Virus Infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Kusano N, Sakata N, Sugimoto K, et al.
  • 雑誌名: J Pediatr Hematol Oncol 巻: 41 号: 8 ページ: e538-e541
  • DOI: 10.1097/mph.0000000000001424
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hematopoietic stem cell transplantation recovers insulin deficiency in type 1 diabetes mellitus associated with IPEX syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi T, Takasawa K, Kamiya T, et al.
  • 雑誌名: Pediatr Diabetes 巻: 20 号: 7 ページ: 1035-1040
  • DOI: 10.1111/pedi.12895
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of autoantibodies using human proteome microarrays in patients with IPEX syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Akihiro、Kanegane Hirokazu、Nishi Masanori、Tsuge Ikuya、Tokuda Kiriko、Kobayashi Ichiro、Imai Kohsuke、Morio Tomohiro、Takagi Masatoshi
  • 雑誌名: Clinical Immunology 巻: 203 ページ: 9-13
  • DOI: 10.1016/j.clim.2019.03.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus-Associated γδ T-Cell Lymphoproliferative Disorder Associated With Hypomorphic IL2RG Mutation (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanita K, Hoshino A, Imadome K, Kamiya T, Inoue K, Okano T, Yeh TW, Yanagimachi M, Shiraishi A, Ishimura M, Schober T, Rohlfs M, Takagi M, Imai K, Takada H, Ohga S, Klein C, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Front Pediatr 巻: 7 ページ: 15-15
  • DOI: 10.3389/fped.2019.00015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 遺伝性リンパ増殖性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金兼 弘和、星野 顕宏
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 60 号: 6 ページ: 708-715
  • DOI: 10.11406/rinketsu.60.708
  • NAID: 130007675231
  • ISSN: 0485-1439, 1882-0824
• [雑誌論文] Modification of cellular and humoral immunity by somatically reverted T cells in X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Yang X, Tanita K, Yoshida K, Ono T, Nishida N, Okuno Y, Kanzaki T, Goi K, Fujino H, Ohshima K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 143 号: 1 ページ: 421-424
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2018.07.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] High frequencies of asymptomatic Epstein-Barr virus viremia in affected and unaffected individuals with CTLA4 mutations. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Tanita K, Kanda K, Imadome K, Shikama Y, Yasumi T, Imai K, Takagi M, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 195 ページ: 45-48
  • DOI: 10.1016/j.clim.2018.07.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysregulation of Epstein-Barr virus infection in hypomorphic ZAP70 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Takashima T, Yoshida K, Morimoto A, Kawahara Y, Yeh TW, Okano T, Yamashita M, Mitsuiki N, Imai K, Sakatani T, Nakazawa A, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Infect Dis 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotype, penetrance, and treatment of 133 CTLA-4-insufficient individuals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Schwab C, Gabrysch A, Olbrich P, Patiño V, Warnatz K, Wolff D, Hoshino A, Kobayashi M, Imai K, Takagi M, Dybedal I, Haddock JA, Sansom D, Lucena JM, Seidl M, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Plasmacytoma-like post-transplant lymphoproliferative disorder with multiple autoantibodies in a XIAP deficient patient. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okano T, Matsumoto K, Nishimura A, Shintaku H, Tokoro S, Okamoto H, Wada T, Mitsuiki N, Kajiwara M, Takagi M, Imai K, Kanegane H, Morio T.
  • 学会等名: 2019 Focused Meeting of the European Society for Immunodeficiencies
  • 国際学会
• [学会発表] SAP欠損症（XLP1）におけるT細胞のリバータントによる免疫能の回復 －国内予後調査から－ (2018)
  • 著者名/発表者名: 星野顕宏、Xi Yang、吉田健一、小野敏明、谷田けい、西田直徳、奥野友介、神崎健仁、合井久美子、大島孝一、白石友一、千葉健一、田中洋子、宮野悟、小川誠司、小島勢二、森尾友宏、金兼弘和
  • 学会等名: 第27回EBV感染症研究会