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新規分泌分子ILEIの加齢に伴う発現低下がアルツハイマー病の一次要因となり得るか

研究課題

研究課題/領域番号 17K17812
研究種目

若手研究(B)

配分区分基金
研究分野 神経生理学・神経科学一般
神経解剖学・神経病理学
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

渡邊 直希  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (60769339)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
キーワードアルツハイマー病 / 遺伝子発現制御 / 脳神経疾患 / 老化 / 神経科学 / ILEI / Amyloid-β / γ-Secretase
研究成果の概要

本研究では、ADの基本病態である脳内Aβ蓄積をきたす一次的原因を解析し、発症前診断法や先制治療法の開発に資することを目的とした。
Aβ産生抑制活性を有するILEI発現低下機構の解明のため、ILEI遺伝子のプロモーター領域と内因性転写因子を同定した。AD脳のILEI発現レベル低下の原因が転写因子の発現低下によることが示唆された。
脳内ILEI発現レベルの減少がAD発症のリスク因子となるかを検証するため、ゲノム編集でILEI KOマウス及びcKOマウスを作製し、実際にそれぞれILEI発現の消失及び減少を確認した。App(NL-F)及びApp(NL-G-F)マウスと掛け合わせ、解析を進めている。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで認知症の複数の臨床治験が進められたが、多くは効果不足と副作用から中断を余儀なくされてきた。認知症発症に25年以上先行するとされるAβ蓄積の初期ないし蓄積前からのAβ抑制を行う先制医療の実現のためには、脳内Aβ蓄積の一次的要因を明らかにすることが重要な課題となる。しかし、これまでその知見は極めて乏しく、これが先制医療実現の障壁になっている。本研究による脳内ILEI発現低下機構及びAD発症のリスク因子の検証の成果は、発症前診断法や先制治療法の開発につながるものである。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2020 2019 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (12件) 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 1件)

  • [国際共同研究] CHORI BACPAC Resources Center/National Cancer Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] German Cancer Research Center/Max Planck Institute(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] IGBMC(フランス)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] Mount Sinai Hospital(カナダ)

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [国際共同研究] CHORI/National Cancer Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] German Cancer Research Center/Max Planck Institute(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] IGBMC(フランス)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Mount Sinai Hospital(カナダ)

    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [国際共同研究] CHORI BACPAC Resources Center/National Cancer Institute(米国)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [国際共同研究] German Cancer Research Center/Max Planck Institute(ドイツ)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [国際共同研究] IGBMC(フランス)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [国際共同研究] Mount Sinai Hospital(カナダ)

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [雑誌論文] Generation of transgenic cynomolgus monkeys overexpressing the gene for amyloid-β precursor protein2020

    • 著者名/発表者名
      Seita Y, Morimura T, Watanabe N, Iwatani C, Tsuchiya H, Nakamura S, Suzuki T, Yanagisawa D, Tsukiyama T, Nakaya M, Okamura E, Muto M, Ema M, Nishimura M, Tooyama I.
    • 雑誌名

      Journal of Alzheimer's Disease

      巻: - 号: 1 ページ: 45-60

    • DOI

      10.3233/jad-191081

    • NAID

      120006859791

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Lipid class composition of membrane and raft fractions from brains of individuals with Alzheimer's disease2019

    • 著者名/発表者名
      Kawatsuki A, Morita S-Y, Watanabe N, Hibino E, Mitsuishi Y, Sugi T, Murayama S, Nishimura M.
    • 雑誌名

      Biochemistry and Biophysics Reports

      巻: 20 ページ: 100704-100704

    • DOI

      10.1016/j.bbrep.2019.100704

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [学会発表] 大脳皮質におけるILEI/FAM3CおよびAβの間質液への分泌様式に関する比較検討2019

    • 著者名/発表者名
      中野 将希, 三ツ石 弥千代, 渡邊 直希, 日比野 絵美, 斉藤 貴志, 西道 隆臣, 鈴木 利治, 西村 正樹
    • 学会等名
      第38回 日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Synaptic activity-dependent release of presynaptic ilei/FAM3C.2019

    • 著者名/発表者名
      中野将希, 三ツ石弥千代, 渡邊直希, 日比野絵美, 斉藤貴志, 西道隆臣, 鈴木利治, 西村正樹
    • 学会等名
      AAIC 2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Presynaptic ILEI/FAM3C is released in an activity-dependent manner like Aβ exocytosis.2019

    • 著者名/発表者名
      中野将希, 三ツ石弥千代, 渡邊直希, 日比野絵美, 斉藤貴志, 西道隆臣, 鈴木利治, 西村正樹
    • 学会等名
      Neuro2019
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制タンパク質ILEI/FAM3Cの転写制御機構の解析2018

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希, 日比野絵美, 中野将希, 庄司航, 杉拓磨, 西村正樹
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制タンパク質ILEIの構造および機能の解析2018

    • 著者名/発表者名
      日比野絵美, 杉田昌岳, 三ツ石弥千代, 渡邊直希, 中野将希, 杉拓磨, 西村正樹
    • 学会等名
      第37回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Structure-based analysis of ILEI/FAM3C activity to inhibit Aβ generation2018

    • 著者名/発表者名
      Emi Hibino, Masatake Sugita, Yachiyo Mitsuishi, Naoki Watanabe, Masaki Nakano, Takuma Sugi, Masaki Nishimura
    • 学会等名
      第56回日本生物物理学会年会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] 特異な機序でアミロイドβ産生を抑制するILEI / FAM3Cとアルツハイマー病リスク2018

    • 著者名/発表者名
      日比野絵美、渡邊直希、西村正樹
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制分子ILEI/FAM3Cの遺伝子転写制御メカニズム2017

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希, 川月章弘, 日比野絵美, 野村礼, 西村正樹
    • 学会等名
      第36回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 孤発性アルツハイマー病のリスク遺伝子TM2D3の機能解析2017

    • 著者名/発表者名
      川月章弘, 渡邊直希, 日比野絵美, 野村礼, 西村正樹
    • 学会等名
      第36回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制タンパク質ILEIの構造解析に基づく機能メカニズムの検討2017

    • 著者名/発表者名
      日比野絵美, 森田修平, 野村礼, 川月章弘, 渡邊直希, 西村正樹
    • 学会等名
      第36回日本認知症学会学術集会
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] 神経系及び非神経系細胞におけるILEI/FAM3C遺伝子の転写制御解析2017

    • 著者名/発表者名
      渡邊直希, 庄司航, 川月章弘, 日比野絵美, 野村礼, 西村正樹
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Aβ産生抑制タンパク質ILEI/FAM3Cの構造と機能の解析2017

    • 著者名/発表者名
      日比野絵美, 森田修平, 杉田昌岳, 渡邊直希, 川月章弘, 野村礼, 西村正樹
    • 学会等名
      2017年度生命科学系学会合同年次大会 (ConBio2017)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書

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公開日: 2017-04-28   更新日: 2022-02-21  

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