Akt持続活性による重症未熟児網網膜症の進展機構

• 研究課題/領域番号: 17K17859
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 眼科学; 病態医化学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 福嶋 葉子 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (70647031)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 未熟児網膜症 / 血管新生 / 内皮細胞 / Aktシグナル / ノンコーディングRNA / 網膜血管新生 / 眼科学 / 網膜

研究成果の概要

重症未熟児網膜症では、眼内に過剰なVEGFが産生され異常血管新生が急激に進行する。病的環境を反映する高濃度VEGFに内皮細胞を長期暴露すると、細胞内シグナル伝達分子Aktの持続活性が誘導される。Akt持続活性を誘導した内皮細胞は細胞運動障害や血管透過性亢進を示す。また、網膜血管の内皮細胞でAktを活性化させると、正常環境でも未熟児網膜症に類似する異常血管が形成される。さらに、VEGF長期暴露により発現が誘導される新規ノンコーディングRNA がAktに結合し、Aktを持続活性化させることが明らかになった。これらの知見から新規ノンコーディングRNAが未熟児網膜症の重症化因子であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

未熟児網膜症でみられる異常新生血管は軽症例では自然消退する一方、重症例では異常血管はさらに増悪して網膜剥離を経て失明に至る。本研究では、重症化因子として内皮細胞のAktシグナルに着目した。病的環境において内皮細胞に誘導されるAkt持続活性という特異な現象を見出し、その活性調節機構を解明した。本研究の成果は、小児の主要な失明疾患である未熟児網膜症の病態解明と治療法開発に繋がると期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effect of fluctuation of oxygenation on the development of severe retinopathy of prematurity in extremely preterm infants (2020)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Yousuke、Hirata Katsuya、Nozaki Masatoshi、Mochizuki Narutaka、Hirano Shinya、Fukushima Yoko、Hatsukawa Yoshikazu、Wada Kazuko
  • 雑誌名: Journal of Perinatology 巻: 40 号: 3 ページ: 515-521
  • DOI: 10.1038/s41372-019-0571-y
• [雑誌論文] Characterization of the Progression Pattern in Retinopathy of Prematurity Subtypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoko、Kawasaki Ryo、Sakaguchi Hirokazu、Winegarner Andrew、Ineyama Hiromi、Imanishi Yousuke、Hirano Shinya、Wada Kazuko、Hatsukawa Yoshikazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Ophthalmology Retina 巻: 4 号: 3 ページ: 231-237
  • DOI: 10.1016/j.oret.2019.11.015
• [雑誌論文] Fetal Ultrasound Image in Persistent Fetal Vasculature (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoko、Tomimatsu Takuji、Nishida Kohji
  • 雑誌名: Ophthalmology 巻: 126 号: 7 ページ: 988-988
  • DOI: 10.1016/j.ophtha.2019.04.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrospective Validation of the Postnatal Growth and Retinopathy of Prematurity (G-ROP) Criteria in a Japanese Cohort (2019)
  • 著者名/発表者名: Shiraki Akihiko、Fukushima Yoko、Kawasaki Ryo、Sakaguchi Hirokazu、Mitsuhashi Miwa、Ineyama Hiromi、Hatsukawa Yoshikazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology 巻: 印刷中 ページ: 50-53
  • DOI: 10.1016/j.ajo.2019.03.027
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of stromal cell-derived factor-1α/CXCR4 signaling restores the blood-retina barrier in pericyte-deficient mouse retinas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Omori K, Nagata N, Kurata K, Fukushima Y, Sekihachi E, Fujii N, Namba-Hamano T, Takabatake Y, Fruttiger M, Nagasawa T, Uemura A, Murata T
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 3 号: 23 ページ: 120706-120706
  • DOI: 10.1172/jci.insight.120706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Favorable outcomes of adequate laser photocoagulation and salvage bevacizumab treatment for aggressive posterior retinopathy of prematurity (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Yoko、Fujino Takahiro、Kusaka Shunji、Hatsukawa Yoshikazu、Nishida Kohji
  • 雑誌名: American Journal of Ophthalmology Case Reports 巻: 11 ページ: 66-71
  • DOI: 10.1016/j.ajoc.2018.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Antioxidant role of autophagy in maintaining the integrity of glomerular capillaries. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuda J, Namba T, Takabatake Y, Kimura T, Takahashi A, Yamamoto T, Minami S, Sakai S, Fujimura R, Kaimori JY, Matsui I, Hamano T, Fukushima Y, Matsui K, Soga T, Isaka Y.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 14 号: 1 ページ: 53-65
  • DOI: 10.1080/15548627.2017.1391428
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Retinal Microvasculature and Visual Acuity after Intravitreal Aflibercept in Eyes with Central Retinal Vein Occlusion: An Optical Coherence Tomography Angiography Study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Winegarner A, Wakabayashi T, Hara-Ueno C, Sato T, Busch C, Fukushima Y, Sayanagi K, Nishida K, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Retina 巻: - 号: 10 ページ: 2067-2072
  • DOI: 10.1097/iae.0000000000001828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retinal Microvasculature and Visual Acuity in Eyes With Branch Retinal Vein Occlusion: Imaging Analysis by Optical Coherence Tomography Angiography. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi T, Sato T, Hara-Ueno C, Fukushima Y, Sayanagi K, Shiraki N, Sawa M, Ikuno Y, Sakaguchi H, Nishida K.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci 巻: 58 号: 4 ページ: 2087-2094
  • DOI: 10.1167/iovs.16-21208
  • 査読あり
• [学会発表] 網膜血管疾患の慢性化を制御する分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第5回血管生物若手研究会
• [学会発表] G-ROP studyによる未熟児網膜症スクリーニング検査法の日本人における有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第123回 日本眼科学会総会
• [学会発表] 未熟児網膜症の病態生理と臨床との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第73回 臨床眼科学会
• [学会発表] 未熟児網膜症の病態遷移に基づく治療の最適化 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第73回 臨床眼科学会
• [学会発表] 網膜血管疾患の慢性化と血管内皮細胞における持続性シグナル活性異常 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
• [学会発表] RhoJ integrates attractive and repulsive cues in directional migration of endothelial cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoko Fukushima, Koichi Nishiyama, Hiroshi Kataoka, Marcus Fruttiger, Shigetomo Fukuhara, Kohji Nishida, Naoki Mochizuki, Hiroki Kurihara, Shin‐Ichi Nishikawa, Akiyoshi Uemura
  • 学会等名: 第27回 日本血管生物医学会学術集会
• [学会発表] 未熟児網膜症アップデート (2018)
  • 著者名/発表者名: 福嶋葉子
  • 学会等名: 第72回臨床眼科学会
• [学会発表] Characterization of progression pattern in retinopathy of prematurity subtypes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoko Fukushima
  • 学会等名: The Association for Research in Vision and Ophthalmology