ADAMTS9の機能と分化調節メカニズムについての研究

• 研究課題/領域番号: 17K18135
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 機能生物化学; 生理学一般
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 吉名 佐和子 (茂泉 佐和子 / 吉名佐和子) 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (00424672)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2020年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2017年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
• キーワード: C.elegans / ADAMTS9 / カルシウム調節 / ミトコンドリア保護 / フェブキソスタット / 寿命 / IP3R / IP3 / 小胞体 / 蛋白質輸送 / 分化 / 糖尿病

研究成果の概要

ADAMTS9/GON-1が失活すると、IP3受容体を介して、ERからカルシウムイオンが異常流出し、細胞質のカルシウムイオン濃度が上昇することを明らかにした。そこで、上記表現型を抑圧する遺伝子を探索したところ、GONドメインはIP3受容体の分解を制御していることが解明された。
C.elegansを用いて、フェブキソスタットの効果を検討した。その結果、FBXをC.elegansに投与するとミトコンドリアの劣化を抑制することができること を見出した。FBXをパーキンソン病、アルツハイマー病、筋ジストロフィーのモデル線虫に対して投与すると、疾患の進行を抑制できることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

小胞体（ER）は蛋白質を合成・輸送し、多様な生命活動の基礎となる機能を担う細胞内小器官である。そのため、ER機能の破綻は、蛋白質輸送の阻害に加え、代謝や脂質合成などを変化させ、結果的に種々な疾患を引き起こす。ADAMTS9の細胞内機能を明らかにし、蛋白質輸送の恒常性を保つメカニズムと、を解明することにより、広い生命科学分野の理解と、病態の解明につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Febuxostat ameliorates muscle degeneration and movement disorder of the dystrophin mutant model in Caenorhabditis elegans (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshina Sawako、Izuhara Luna、Mashima Rei、Maejima Yuka、Kamatani Naoyuki、Mitani Shohei
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 73 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s12576-023-00888-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] BCL7B, a SWI/SNF complex subunit, orchestrates cancer immunity and stemness (2023)
  • 著者名/発表者名: Higuchi Sayaka、Suehiro Yuji、Izuhara Luna、Yoshina Sawako、Hirasawa Akira、Mitani Shohei
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 23 号: 1 ページ: 811-811
  • DOI: 10.1186/s12885-023-11321-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distinct pathways for export of silencing RNA in Caenorhabditis elegans systemic RNAi (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Keita、Suehiro Yuji、Dejima Katsufumi、Yoshina Sawako、Mitani Shohei
  • 雑誌名: iScience 巻: 26 号: 10 ページ: 108067-108067
  • DOI: 10.1016/j.isci.2023.108067
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of aging by balancing mitochondrial function and antioxidant levels (2022)
  • 著者名/発表者名: Sawako Yoshina, Luna Izuhara, Naoyuki Kamatani, Shohei Mitani
  • 雑誌名: The Journal of Physiological Sciences 巻: 72 号: 1 ページ: 28-28
  • DOI: 10.1186/s12576-022-00853-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient collection of a large number of mutations by mutagenesis of DNA damage response defective animals (2021)
  • 著者名/発表者名: Suehiro Yuji、Yoshina Sawako、Motohashi Tomoko、Iwata Satoru、Dejima Katsufumi、Mitani Shohei
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 11 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-021-87226-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pathogenetic basis of Takenouchi-Kosaki syndrome: Electron microscopy study using platelets in patients and functional studies in a Caenorhabditis elegans model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uehara T, Suzuki H, Okamoto N, Kondoh T, Ahmad A, O'Connor BC, Yoshina S, Mitani S, Kosaki K, Takenouchi T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 9 号: 1 ページ: 4418-4418
  • DOI: 10.1038/s41598-019-40988-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] UDP-N-acetylglucosamine-dolichyl-phosphate N-acetylglucosaminephosphotransferase is indispensable for oogenesis, oocyte-to-embryo transition, and larval development of the nematode Caenorhabditis elegans (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanaki Nanako、Matsuda Ayako、Dejima Katsufumi、Murata Daisuke、Nomura Kazuko H、Ohkura Takashi、Gengyo-Ando Keiko、Yoshina Sawako、Mitani Shohei、Nomura Kazuya
  • 雑誌名: Glycobiology 巻: 29 号: 2 ページ: 163-178
  • DOI: 10.1093/glycob/cwy104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imbalanced Expression of Tau and Tubulin Induces Neuronal Dysfunction in C. elegans Models of Tauopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyasaka T, Shinzaki Y, Yoshimura S, Yoshina S, Kage-Nakadai E, Mitani S, Ihara Y.
  • 雑誌名: Front Neurosci. 巻: 12 ページ: 415-415
  • DOI: 10.3389/fnins.2018.00415
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The small GTPase ARF-1.2 is a regulator of unicellular tube formation in Caenorhabditis elegans (2018)
  • 著者名/発表者名: Kage-Nakadai E, Sun S, Iwata S, Yoshina ,S Nishikawa Y and Mitani S
  • 雑誌名: Journal of Physiological Sciences 巻: in press 号: 1 ページ: 47-56
  • DOI: 10.1007/s12576-018-0617-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Somatic mutations and increased lymphangiogenesis observed in a rare case of intramucosal gastric carcinoma with lymph node metastasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikari N, Aoyama S, Seshimo A, Suehiro Y, Motohashi T, Mitani S, Yoshina S, Tanji E, Serizawa A, Yamada T, Taniguchi K, Yamamoto M, Furukawa T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 22 号: 12 ページ: 10808-10817
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An Aneuploidy-Free and Structurally Defined Balancer Chromosome Toolkit for Caenorhabditis elegans (2018)
  • 著者名/発表者名: Dejima Katsufumi、Hori Sayaka、Iwata Satoru、Suehiro Yuji、Yoshina Sawako、Motohashi Tomoko、Mitani Shohei
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 22 号: 1 ページ: 232-241
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.12.024
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Peng Y, Zhang M, Zheng L, Liang Q, Li H, Chen JT, Guo H, Yoshina S, Chen YZ, Zhao X, Wu X, Liu B, Mitani S, Yu JS, Xue D.
  • 雑誌名: Nature 巻: 547 号: 7664 ページ: 458-462
  • DOI: 10.1038/nature23284
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GOP-1 promotes apoptotic cell degradation by activating the small GTPase Rab2 in C. elegans. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yin J, Huang Y, Guo P, Hu S, Yoshina S, Xuan N, Gan Q, Mitani S, Yang C, Wang X.
  • 雑誌名: J Cell Biol. 巻: 216 号: 6 ページ: 1775-1794
  • DOI: 10.1083/jcb.201610001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Elucidation of Factors Affecting Freeze-Thaw Tolerance in C. elegans (2023)
  • 著者名/発表者名: Sakai N, Yoshina S, Mitani S
  • 学会等名: 24th International C. elegans Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Regulation of aging by balancing mitochondrial function and antioxidant levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yoshina S, Izuhara L, Mitani S
  • 学会等名: The 100th Anniversary Annual Meeting of The Physiological Society of Japan
• [学会発表] Regulation of aging by balancing mitochondrial function and antioxidant levels. (2023)
  • 著者名/発表者名: Sawako Yoshina, Luna Izuhara, Naoyuki Kamatani, Shohei Mitani
  • 学会等名: 日本生理学会
• [学会発表] The role of the GON Domain on IP3R and calcium homeostasis (2021)
  • 著者名/発表者名: Sawako Yoshina, Shohei Mitani
  • 学会等名: 第98回日本生理学会大会
• [学会発表] Molecular mechanism of the GON domain in maintaining calcium balance (2020)
  • 著者名/発表者名: Sawako Yoshina, Shohei Mitani
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Analysis of Molecular and Cellular Roles of the GON domain in ER-to-Golgi transport (2019)
  • 著者名/発表者名: Sawako Yoshina, Shohei Mitani
  • 学会等名: FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] カルシウム調節におけるGONドメインの機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉名 佐和子、三谷 昌平
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [図書] 月刊 細胞 The CELL ・NBRP（ナショナルバイオリソースプロジェクト）を医療分野で活用する－線虫NBRPと疾患解析 (2021)
  • 著者名/発表者名: 伊豆原郁月, 吉名佐和子, 三谷昌平
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: ニューサイエンス社
• [産業財産権] 老化防止剤、寿命延長剤又はαシヌクレイン毒性軽減剤 (2021)
  • 発明者名: 三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月
  • 権利者名: 三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2021
• [産業財産権] ミトコンドリア保護剤、ミトコンドリア障害改善剤、またはミトコンドリア機能改善剤 (2020)
  • 発明者名: 三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月、鎌谷 直之
  • 権利者名: 三谷 昌平、茂泉 佐和子、伊豆原 郁月、鎌谷 直之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020