| 研究課題/領域番号 |
17K18234
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
腫瘍生物学
機能生物化学
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| 研究機関 | 同志社大学 |
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研究代表者 |
和久 剛 同志社大学, 生命医科学部, 助教 (40613584)
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| 研究協力者 |
小林 聡
村田 茂穂
濱崎 純
浜窪 隆雄
渡辺 亮
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2019-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2018年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | がん / 20Sプロテアソーム / ユビキチン非依存的タンパク質分解 / p53 / Retinoblastoma (Rb) / NRF3 (NFE2L3) / がん増悪 / 腫瘍増大 / 癌 / プロテアソーム / 転写制御 |
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| 研究成果の概要 |
タンパク質恒常性の破綻はがん増悪の要因になることが推察されていたが、その分子基盤は不明であった。本研究では転写因子NRF3（NFE2L3）が20Sプロテアソームのアッセンブリ因子であるPOMPを直接転写し、がん抑止因子であるp53やRetinoblastoma (Rb)のタンパク質をユビキチン非依存的に分解していることを見出した。さらに、このNRF3-POMP-20Sプロテアソーム経路の上昇は、腫瘍増悪や転移促進、およびがん患者の予後不良と相関することを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
20Sプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブは、難治性あるいは再発した多発性骨髄腫に有効な抗がん剤として臨床使用されているが、肝機能障害など重篤な副作用が必発する。これらの副作用は、正常細胞中のプロテアソームが非特異的に阻害されたことが原因であると考えられている。しかし、がん細胞中のプロテアソームに対する特異性のみを向上させることは非常に困難である。一方、NRF3発現はがん組織で亢進しており、ものの正常組織では低く抑えられている。したがって本研究成果である、NRF3-POMP-20Sプロテアソーム活性化経路は、より副作用を軽減した抗がん剤開発の新機軸として発展が期待される。
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