| 研究課題/領域番号 |
17K18353
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| 研究種目 |
若手研究(B)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 研究分野 |
計算科学
生命・健康・医療情報学
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| 研究機関 | 国立研究開発法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
海津 一成 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (80616615)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2022年度)
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| 配分額 *注記 |
4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
2020年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
2018年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円)
2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
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| キーワード | 生化学反応 / 反応拡散 / 計算生物学 / シミュレーション / 分子構造 / マルチスケール / コンピュータシミュレーション |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題は、剛体球とみなした分子の一分子（ナノメーター）スケールの動態から細胞（マイクロメーター）スケールの生化学反応ネットワーク動態を計算する一分子粒度シミュレーション技法に、分子動力学法などで用いられる分子の構造を取り入れることで、分子構造計算と細胞レベルの生体現象を結び付けようとするものである。
本研究では（１）一分子粒度シミュレーション技法において異方性のない剛体球とみなされてきた分子に分子の向きと回転拡散定数を加えることで分子の一部分表面のみが反応活性をもった場合の計算、（２）三次元の自由拡散運動に限定されてきた従来法（拡張グリーン関数動力学法）に新たな局所解を加えた一次元や二次元での反応拡散、（３）細胞表面のような複雑なポリゴン形状上での一分子粒度シミュレーション、（４）三次元的な拡散を行う分子とポリゴンによって表現された細胞膜表面の結合・かい離、を実現し、これまで取り扱いが難しかった様々な複雑な形状での反応拡散を高精度に計算することを可能にした。
これらの成果は、本開発技法の基盤ソフトウェアであるE-Cellシステムバージョン4において実装され、オープンソースで自由に利用可能なかたちで公開されている。
本年度はこれまでに開発した技法のアプリケーションの一つとして、クロマチン環境における染色体構造とゲノム制御分子動態についてモデル化とシミュレーションによる実験との比較を行った。実際のヒト分裂期の染色体領域の分子混雑度とヌクレオソーム分子の大きさに基づいて粒子を配置した中で分子拡散運動をシミュレーションし、1分子計測実験との比較を行った。また実験で計測されている異常拡散についても再現する拡散アルゴリズムを実装し適用可能性を確かめた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
本年度までで、（１）基盤ソフトウェアの整備、（２）分子の内部構造を剛体球から拡張する分子の向きと回転、それに応じた反応計算、（３）実用的な細胞モデリングに必要となる自由な形状を表現可能なポリゴン上での反応拡散、（４）二次元的なポリゴンと三次元的に自由拡散する分子の相互作用、について完了した。
以上の内容については、従来法では対応できなかったより現実の条件に近い複雑な反応条件についても厳密計算を可能にしたのみならず、新たなグリーン関数の導出と一分子粒度シミュレーション技法であるグリーン関数動力学（以下、GFRD）法特有の複雑な実装を含む複数の新規な成果を得ており、結果についても解析解を利用して検証済である他、既にオープンソースソフトウェアとして広く公開している。さらに昨年度はこれまで剛体球としてのみ扱ってきた分子からその分子構造（形状）を考慮した反応拡散計算について研究を進めた。
本研究課題のマイルストーンとして、アプリケーションとなる生命現象のモデル化に加えて本年度では複数の球からなる分子構造表現の実装に着手する予定であったが、開発メンバーの入れ替えに伴う引継ぎができておらず、分子構造表現の実装はまだ完了していない。
進捗状況として想定よりも遅れがみられるが、引き続き当初の計画に従って研究を遂行する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、本年度まで開発を行ってきた基盤ソフトウェアにさらに複数の粒子からなる分子構造とその時間変化を取り入れる。グリーン関数動力学法では分子同士の衝突時点までは分子の内部状態を正確に決定することやそれらの拡散に対する影響を無視できる。そのため、基本的には既に実装してきた内部状態の時間発展の計算が利用できる。特に回転拡散運動については実装・検証済である。加えて、分子同士の衝突時にこれまでの時間発展から計算された分子構造を考慮するよう修正を行う。この分子の衝突時には、これまでの剛体球を仮定した場合と異なり解析解を利用できないため、グリーン関数などの厳密解ではなく反応ブラウン動力学法と呼ばれる数値計算法を局所的に用いることで高速性と柔軟性を両立する。実装の第一段階では複数の粒子からなる分子構造は静的で時間的な変化しないものとし、第二段階で分子構造ゆらぎによる時間的な構造変化を取り入れた実装を行う予定である。計算時間や技法の検証の観点から、本研究では実際の分子の正確な構造計算結果を必ずしも用いず、既存研究をもとにした仮の簡易な構造変化モデルを利用する。
昨年度までの推進計画の通り、上述の実装は三次元と三次元同士、三次元と平面との衝突に適用するが、三次元拡散する分子と二次元平面上で拡散する分子間での反応については対象外とする。開発した実装は今年度研究を進めた染色体領域のモデルや分子混雑を考慮しないシグナル伝達系などの試験的なモデルを用いて分子構造が細胞動態に階層を越えて影響を与えうることを示す。また、計算速度など本技法の性能評価も行う。最終的には、これらの手法を実装した基盤ソフトウェアをこれまでと同様にリリースと同時に公開し、世界一般に向けてオープンソースかつ自由に誰でも利用可能なものにする。
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