肺に長期間常在する記憶型Th17細胞に、肺内三次リンパ組織の共局在が必要か？

• 研究課題/領域番号: 17K18385
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学; 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 上野 圭吾 国立感染症研究所, 真菌部, 主任研究官 (10550220)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: クリプトコックス症 / メモリーT細胞 / 好中球 / ワクチン / Cryptococcus gattii / Th17細胞 / iBALT / 顆粒球 / CD11b / Lung-resident T cells / Memory Th17 cells / Intranasal vaccine / tissue resident memory / Th17 / IL-17A / neutrophils / Tissue-resident memory / iBLAT / Tissue Resident Memory / memory Th17 / Vaccine

研究成果の概要

病原性真菌Cryptococcus gattiiは健常人に感染する。ワクチンは市販されておらず、本菌に対する感染防御機構は不明であった。我々は樹状細胞 (DC) ワクチンを開発し、DCワクチンが誘導する新規記憶型T細胞 Lung TRM17を特定した。LungTRM17は恐らく肺内の三次リンパ組織とは独立して維持されており、好中球や多核巨細胞の誘導を伴って感染の進展を抑えることを報告した。その後、好中球の分化機構やC. gattiiに対する殺菌機構も明らかにし、C. gattiiがこれらの免疫認識を回避する機構も報告した。これらの知見を応用して新たな経鼻ワクチンの開発に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまで長寿命性記憶型Th17細胞は報告がなかった。一方で、本研究はLung TRM17の感染防御作用や分化機構を解明し、これまでにない重要な知見を発信した。この研究を契機に、新しいワクチン抗原の開発にも成功し (PLOS ONE, 2019)、新規経鼻ワクチンの開発に繋がった。この経鼻ワクチンは、樹状細胞の養子移入に頼らずに、肺常在性記憶型T細胞を誘導することができ、第一世代のDCワクチンよりも強力に感染を抑制できる。この特徴は、肺常在性記憶型T細胞の研究ツールとして、より簡便に利用できることを意味しており、臨床応用可能な実践的なワクチンとしての性能も兼ね備えていることを意味している。

研究成果

• [雑誌論文] Cryptococcus gattii evades CD11b‐mediated fungal recognition by coating itself with capsular polysaccharides (2021)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Urai Makoto、Nagamori Akiko、Sato‐Fukushima Miyuki、Shimizu Kiminori、Saito Noriko、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: European Journal of Immunology 巻: x 号: 9 ページ: 2281-2295
  • DOI: 10.1002/eji.202049042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Vaccines and Protective Immune Memory against Cryptococcosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Yanagihara Nao、Shimizu Kiminori、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 2 ページ: 230-239
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00841
  • NAID: 130007793786
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cryptococcus gattii alters immunostimulatory potential in response to the environment (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Nakamura Takumi、Shimizu Kiminori、Yamagoe Satoshi、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 8 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0220989
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a Novel Variant Form of <i>Aspergillus fumigatus</i> CalC and Generation of Anti-CalC Monoclonal Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka Shogo、Inukai Tatsuya、Kawakubo Shun、Umeyama Takashi、Abe Masahiro、Ueno Keigo、Hoshino Yasutaka、Kinjo Yuki、Miyazaki Yoshitsugu、Yamagoe Satoshi
  • 雑誌名: Medical Mycology Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 11-16
  • DOI: 10.3314/mmj.18-00013
  • NAID: 130007605409
  • ISSN: 2185-6486, 2186-165X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil-mediated antifungal activity against highly virulent Cryptococcus gattii strain R265 (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Yanagihara Nao、Otani Yoshiko、Shimizu Kiminori、Kinjo Yuki、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Medical Mycology 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 1046-1054
  • DOI: 10.1093/mmy/myy153
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mouse LIMR3/CD300f is a negative regulator of the antimicrobial activity of neutrophils (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Izawa Kumi、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Kataoka Michiyo、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Hasegawa Hideki、Shimizu Kiminori、Kitamura Toshio、Kitaura Jiro、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17406-17406
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35699-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A dendritic cell-based systemic vaccine induces long-lived lung-resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary mycosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Sadamoto Sota、Shinozaki Minoru、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Shimizu Kiminori、Iwakura Yoichiro、Shibuya Kazutoshi、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Mucosal Immunology 巻: 12 号: 1 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0094-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differences in Ocular Complications Between Candida albicans and Non-albicans Candida Infection Analyzed by Epidemiology and a Mouse Ocular Candidiasis Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Masahiro、Kinjo Yuki、Ueno Keigo、Takatsuka Shogo、Nakamura Shigeki、Ogura Sho、Kimura Muneyoshi、Araoka Hideki、Sadamoto Sota、Shinozaki Minoru、Shibuya Kazutoshi、Yoneyama Akiko、Kaku Mitsuo、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 9 ページ: 1266-1266
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.02477
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Functions of CD1d-Restricted Invariant Natural Killer T Cells in Antimicrobial Immunity and Potential Applications for Infection Control (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinjo Yuki、Takatsuka Shogo、Kitano Naoki、Kawakubo Shun、Abe Masahiro、Ueno Keigo、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1266-1266
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01266
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunization with Antigen-Pulsed Dendritic Cells Against Highly Virulent Cryptococcus gattii Infection: Analysis of Cytokine-Producing T Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1625 ページ: 327-339
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7104-6_22
  • ISBN: 9781493971039, 9781493971046
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupting ceramide-CD300f interaction prevents septic peritonitis by stimulating neutrophil recruitment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Maehara A, Isobe M, Yasuda Y, Urai M, Hoshino Y, Ueno K, Matsukawa T, Takahashi M, Kaitani A, Shiba E, Takamori A, Uchida S, Uchida K, Maeda K, Nakano N, Yamanishi Y, Oki T, Voehringer D, Roers A, Nakae S, Ishikawa J, Kinjo Y, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 4298-4298
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04647-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intraspecies variation in the efficacy of adjunctive recombinant interferon-γ therapy against cryptococcal meningoencephalitis in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ikeda-Dantsuji Y, Nakamura S, Ohno H, Inukai T, Nagi M, Ueno K, Umeyama T, Kinjo Y, Yamagoe S, Shibuya K, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Medical mycology 巻: 56 号: 3 ページ: 382-386
  • DOI: 10.1093/mmy/myx063
  • 査読あり
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対するワクチン開発とその生体防御機構について (2020)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第64回 日本医真菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺常在性記憶型T細胞による高病原性クリプトコックス症の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 山越 智, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第94回 日本感染症学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] クリプトコックス症に対する新規経鼻ワクチンの開発とその作用機構: 免疫賦活性に優れたワクチン株の作製 (2020)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾,柳原 尚,清水 公徳,山越 智,宮﨑 義継
  • 学会等名: 第93回 日本細菌学会総会
• [学会発表] Development of the novel intranasal vaccine against the highly virulent pulmonary mycoses (2020)
  • 著者名/発表者名: Keigo Ueno
  • 学会等名: The 8th Global Network Forum on Infection and Immunity
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対する新規経鼻ワクチン―免疫賦活作用を増強したワクチン株の作製― (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾,柳原 尚,清水 公徳,山越 智,宮﨑 義継
  • 学会等名: 第63回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] Cryptococcus gattiiの病原性に莢膜は必要か？: 環境適応と免疫回避機構における莢膜合成の意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾,大谷 淑子,柳原 尚,山越 智,宮﨑 義継
  • 学会等名: 真菌症フォーラム2019
• [学会発表] A dendritic cell based systemic vaccine induces long lived lung resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary cryptococcosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keigo Ueno
  • 学会等名: 7th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] <i>Cryptococcus gattii</i>によるクリプトコックス症 ―基礎研究における最新の話題― (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 大谷 淑子, 柳原 尚, 清水 公徳, 定本 聡太, 篠崎 稔, 澁谷 和俊, 金城 雄樹, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対するワクチンとその感染制御作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 柳原 尚, 阿部 雅広, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 病原性真菌<i>Cryptococcus gattii</i>の莢膜多糖による抗原被覆作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷 淑子, 上野 圭吾, 柳原 尚, 清水 公徳, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 好中球による高病原性真菌<I>Cryptococcus gattii</I>に対する殺菌機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳原 尚, 上野 圭吾, 大谷 淑子, 清水 公徳, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対する樹状細胞ワクチン (肺常在性記憶型Th17細胞による感染制御機構について) (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 浦井 誠, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 柳原 尚, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 林崎 浩史, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第29回 日本生体防御学会総会
• [学会発表] 病原性真菌<i>Cryptococcus gattii</i>の自然免疫回避機構: 莢膜多糖による抗原被覆作用について (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第92回 日本感染症学会総会
• [学会発表] クリプトコックスの莢膜欠損株は何故病原性が低いのか？: 環境適応と免疫回避機構における莢膜合成の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 浦井 誠, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第91回 日本感染症学会総会
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対する生体防御機構: 肺常在性記憶型Th17細胞の役割について (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 浦井 誠, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 大谷 淑子, 定本 聡太, 篠崎 稔, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第23回 真菌症フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 肺常在性記憶型Th17細胞による難治性肺真菌症の感染制御 (高病原性クリプトコックス症をモデルとして) (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 浦井 誠, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第28回 日本生体防御学会総会
• [学会発表] 肺常在性記憶型Th17細胞は、高病原性肺クリプトコックス症を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 定本 聡太, 篠崎 稔, 阿部 雅広, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第61回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] Dendritic cell-based vaccination induces lung resident memory Th17 cells that ameliorate pulmonary infection with highly virulent Cryptococcus gattii (2017)
  • 著者名/発表者名: Keigo Ueno, Shogo Takatsuka and Yuki Kinjo
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会
• [学会発表] 病原性真菌Cryptococcus gattii の新規感染機構: 莢膜多糖による抗原被覆作用につ (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷 淑子, 上野 圭吾, 柳原 尚, 浦井 誠, 清水 公徳, 宮崎 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第91回 日本細菌学会総会
• [学会発表] 好中球は高病原性真菌Cryptococcus gattii の増殖を抑制するか? (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 柳原 尚, 大谷 淑子, 清水 公徳, 宮崎 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第91回 日本細菌学会総会