肺に長期間常在する記憶型Th17細胞に、肺内三次リンパ組織の共局在が必要か？

• 研究課題/領域番号: 17K18385
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学; 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 国立感染症研究所
• 研究代表者: 上野 圭吾 国立感染症研究所, 真菌部, 主任研究官 (10550220)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2018年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: tissue resident memory / Th17 / IL-17A / iBALT / neutrophils / Cryptococcus gattii / Tissue-resident memory / iBLAT / Tissue Resident Memory / memory Th17 / Vaccine

研究実績の概要

病原性真菌<i>Cryptococcus gattii</i>は、健常人に感染し予後不良なクリプトコックス症を引き起こす。申請者は、本感染症の予後を改善する樹状細胞 (DC)ワクチンを開発し、その作用機構を解析している。昨年度は、DCワクチンが肺常在性記憶型Th17細胞 (lung TRM17)を誘導することや、lung TRM17の分化維持機構に必要な因子について、国際誌に報告した (Ueno et al., Mucosal Immunol, 2019)。lung TRM17の誘導前期 (ワクチン後2週目) と誘導後期 (ワクチン後15週目)について、IL-17A欠損マウスでの挙動を評価したところ、IL-17A欠損マウスではどちらの時期もlung TRM17の数は有意に少なかった。特に、誘導後期のIL-17A欠損マウスでは、lung TRM17に発現するCD127の発現量が有意に低下し、lung TRM17の数はワクチン非投与群の場合と同等であった。このことは、IL-17Aがlung TRM17の発達や維持に関与することを示唆している。その他、DCワクチンを事前にMHC-II阻害抗体で処理するとlung TRM17の発達が阻害されたことから、DCワクチンによる抗原提示活性がlung TRM17の発達に必要であることも明らかになった。

上記の論文では、lung TRM17が好中球の活性化を介して本感染症を制御するモデルを示した。その後の研究では好中球の殺菌機構や分化制御機構についても国際誌に報告した (Ueno et al., Med Mycol, 2019: Sci Rep, 2018)。

初年度で開発した新規経鼻 (IN) ワクチンについて、DCワクチン同様に感染予後を改善することが明らかになった (上野ら, 第62回 日本医真菌学会総会, 2018年)。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

(1) lung TRM17の生理機能や分化維持機構について、国際誌に報告した。(2) 本感染症の制御に寄与する好中球の殺菌機構や分化制御機構について、2つの国際誌に報告した。(2) INワクチンの感染制御作用を国内の学会で報告した。

今後の研究の推進方策

DCワクチンやINワクチンが誘導する肺常在性記憶型T細胞 (lung TRMs) について、その性状・局在・感染制御機構を比較検証する。(2) ワクチン開発に資する抗原やアジュバントについて検証する。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a Novel Variant Form of <i>Aspergillus fumigatus</i> CalC and Generation of Anti-CalC Monoclonal Antibodies (2019)
  • 著者名/発表者名: Takatsuka Shogo、Inukai Tatsuya、Kawakubo Shun、Umeyama Takashi、Abe Masahiro、Ueno Keigo、Hoshino Yasutaka、Kinjo Yuki、Miyazaki Yoshitsugu、Yamagoe Satoshi
  • 雑誌名: Medical Mycology Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 11-16
  • DOI: 10.3314/mmj.18-00013
  • NAID: 130007605409
  • ISSN: 2185-6486, 2186-165X
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Neutrophil-mediated antifungal activity against highly virulent Cryptococcus gattii strain R265 (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Yanagihara Nao、Otani Yoshiko、Shimizu Kiminori、Kinjo Yuki、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Medical Mycology 巻: 印刷中
  • DOI: 10.1093/mmy/myy153
  • 査読あり
• [雑誌論文] A dendritic cell-based systemic vaccine induces long-lived lung-resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary mycosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Sadamoto Sota、Shinozaki Minoru、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Shimizu Kiminori、Iwakura Yoichiro、Shibuya Kazutoshi、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Mucosal immunology 巻: 12 ページ: 265-276
  • DOI: 10.1038/s41385-018-0094-4
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Mouse LMIR3/CD300f is a negative regulator of the antimicrobial activity of neutrophils. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Izawa Kumi、Otani Yoshiko、Yanagihara Nao、Kataoka Michiyo、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Hasegawa Hideki、Shimizu Kiminori、Kitamura Toshio、Kitaura Jiro、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 ページ: 17406-17406
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35699-4
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Differences in Ocular Complications Between Candida albicans and Non-albicans Candida Infection Analyzed by Epidemiology and a Mouse Ocular Candidiasis Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Abe Masahiro、Kinjo Yuki、Ueno Keigo、Takatsuka Shogo、Nakamura Shigeki、Ogura Sho、Kimura Muneyoshi、Araoka Hideki、Sadamoto Sota、Shinozaki Minoru、Shibuya Kazutoshi、Yoneyama Akiko、Kaku Mitsuo、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 9 ページ: 1266-1266
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.02477
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Functions of CD1d-Restricted Invariant Natural Killer T Cells in Antimicrobial Immunity and Potential Applications for Infection Control (2018)
  • 著者名/発表者名: Kinjo Yuki、Takatsuka Shogo、Kitano Naoki、Kawakubo Shun、Abe Masahiro、Ueno Keigo、Miyazaki Yoshitsugu
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 9 ページ: 1266-1266
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.01266
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Intraspecies variation in the efficacy of adjunctive recombinant interferon-γ therapy against cryptococcal meningoencephalitis in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeda-Dantsuji Y, Nakamura S, Ohno H, Inukai T, Nagi M, Ueno K, Umeyama T, Kinjo Y, Yamagoe S, Shibuya K, Miyazaki Y
  • 雑誌名: Medical Mycology 巻: 56 ページ: 382-386
  • DOI: 10.1093/mmy/myx063
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunization with Antigen-Pulsed Dendritic Cells Against Highly Virulent Cryptococcus gattii Infection: Analysis of Cytokine-Producing T Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno Keigo、Urai Makoto、Takatsuka Shogo、Abe Masahiro、Miyazaki Yoshitsugu、Kinjo Yuki
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1625 ページ: 327-339
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-7104-6_22
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disrupting ceramide-CD300f interaction prevents septic peritonitis by stimulating neutrophil recruitment (2017)
  • 著者名/発表者名: Izawa K, Maehara A, Isobe M, Yasuda Y, Urai M, Hoshino Y, Ueno K, Matsukawa T, Takahashi M, Kaitani A, Shiba E, Takamori A, Uchida S, Uchida K, Maeda K, Nakano N, Yamanishi Y, Oki T, Voehringer D, Roers A, Nakae S, Ishikawa J, Kinjo Y, Shimizu T, Ogawa H, Okumura K, Kitamura T, Kitaura J
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7(1) ページ: 4298-4298
  • DOI: 10.1038/s41598-017-04647-z
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 国際共著/国際学会である
• [学会発表] A dendritic cell based systemic vaccine induces long lived lung resident memory Th17 cells and ameliorates pulmonary cryptococcosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Keigo Ueno
  • 学会等名: 7th Global Network Forum on Infection and Immunity
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] <i>Cryptococcus gattii</i>によるクリプトコックス症 ―基礎研究における最新の話題― (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 大谷 淑子, 柳原 尚, 清水 公徳, 定本 聡太, 篠崎 稔, 澁谷 和俊, 金城 雄樹, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対するワクチンとその感染制御作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 柳原 尚, 阿部 雅広, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 病原性真菌<i>Cryptococcus gattii</i>の莢膜多糖による抗原被覆作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷 淑子, 上野 圭吾, 柳原 尚, 清水 公徳, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 好中球による高病原性真菌<I>Cryptococcus gattii</I>に対する殺菌機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 柳原 尚, 上野 圭吾, 大谷 淑子, 清水 公徳, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第62回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対する樹状細胞ワクチン (肺常在性記憶型Th17細胞による感染制御機構について) (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 浦井 誠, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 柳原 尚, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 林崎 浩史, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第29回 日本生体防御学会総会
• [学会発表] 病原性真菌<i>Cryptococcus gattii</i>の自然免疫回避機構: 莢膜多糖による抗原被覆作用について (2018)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第92回 日本感染症学会総会
• [学会発表] クリプトコックスの莢膜欠損株は何故病原性が低いのか？: 環境適応と免疫回避機構における莢膜合成の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 浦井 誠, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第91回 日本感染症学会総会
• [学会発表] 高病原性クリプトコックス症に対する生体防御機構: 肺常在性記憶型Th17細胞の役割について (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 浦井 誠, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 大谷 淑子, 定本 聡太, 篠崎 稔, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第23回 真菌症フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 肺常在性記憶型Th17細胞による難治性肺真菌症の感染制御 (高病原性クリプトコックス症をモデルとして) (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 浦井 誠, 定本 聡太, 篠崎 稔, 大谷 淑子, 髙塚 翔吾, 阿部 雅広, 清水 公徳, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第28回 日本生体防御学会総会
• [学会発表] 肺常在性記憶型Th17細胞は、高病原性肺クリプトコックス症を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 金城 雄樹, 定本 聡太, 篠崎 稔, 阿部 雅広, 澁谷 和俊, 宮﨑 義継
  • 学会等名: 第61回 日本医真菌学会総会
• [学会発表] Dendritic cell-based vaccination induces lung resident memory Th17 cells that ameliorate pulmonary infection with highly virulent Cryptococcus gattii (2017)
  • 著者名/発表者名: Keigo Ueno, Shogo Takatsuka and Yuki Kinjo
  • 学会等名: 第46回 日本免疫学会総会
• [学会発表] 病原性真菌Cryptococcus gattii の新規感染機構: 莢膜多糖による抗原被覆作用につ (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷 淑子, 上野 圭吾, 柳原 尚, 浦井 誠, 清水 公徳, 宮崎 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第91回 日本細菌学会総会
• [学会発表] 好中球は高病原性真菌Cryptococcus gattii の増殖を抑制するか? (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 圭吾, 柳原 尚, 大谷 淑子, 清水 公徳, 宮崎 義継, 金城 雄樹
  • 学会等名: 第91回 日本細菌学会総会