がん関連シグナル・ゲノム異常ががん免疫に与える影響の解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K18388
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 免疫学; 呼吸器内科学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 冨樫 庸介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, 研究員 (80758326)
• 研究協力者: 坪井 正博 ; 設楽 紘平
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: がん免疫 / ゲノム異常 / 非小細胞肺癌 / 体細胞変異数 / EGFR遺伝子変異 / 胃癌 / 腫瘍免疫 / 非小細胞肺がん

研究成果の概要

EGFR遺伝子変異癌は免疫療法の効果が低いことが知られている。そこで臨床検体を解析そたところEGFR野生型肺癌でCD8陽性T細胞の浸潤が多い傾向にあったが、EGFR遺伝子変異肺癌のではCD8陽性T細胞の浸潤が少ないにも関わらず、制御性T細胞（Treg）浸潤が多かった。細胞株とマウスの検証ではEGFRシグナルによりこの免疫状態が作られ、EGFR阻害剤を使用することで免疫状態が改善し抗PD-1抗体の効果が増強された。
さらに胃癌のコホートでTreg浸潤に関わる因子を探索したところ、特徴的なSignatureを見出し現在検証中である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんの遺伝子異常、特に従来は細胞の増殖や生存に深く関わるとされてきたようなドライバー遺伝子異常が、積極的にがんの周囲の免疫状態をコントロールして、がんにとって有利な環境を作り出していることが明らかとなった。これらの遺伝子異常を標的にするような薬剤とがん免疫療法を併用することで、今までは効果があまりなかった症例に対しても効果を発揮できる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Immune suppression by PD-L2 against spontaneous and treatment-related antitumor immunity (2019)
  • 著者名/発表者名: Tanegashima Tokiyoshi、Togashi Yosuke、Azuma Koichi、Kawahara Akihiko、Ideguchi Ko、Sugiyama Daisuke、Kinoshita Fumio、Akiba Jun、Kashiwagi Eiji、Takeuchi Ario、Irie Takuma、Tatsugami Katsunori、Hoshino Tomoaki、Eto Masatoshi、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: In press 号: 15 ページ: 4808-4819
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-18-3991
  • 査読あり
• [雑誌論文] PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Kamada Takahiro、Togashi Yosuke、Tay Christopher、Ha Danbee、Sasaki Akinori、Nakamura Yoshiaki、Sato Eiichi、Fukuoka Shota、Tada Yasuko、Tanaka Atsushi、Morikawa Hiromasa、Kawazoe Akihito、Kinoshita Takahiro、Shitara Kohei、Sakaguchi Shimon、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences 巻: In press 号: 20 ページ: 9999-10008
  • DOI: 10.1073/pnas.1822001116
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of the tumor reactivity of tumor-infiltrating lymphocytes in a metastatic melanoma lesion that lost MHC class I expression after anti-PD-1 therapy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inozume T, Yaguchi T, Ariyasu R, Togashi Y, Ohnuma T, Honobe A, Nishikawa H, Kawakami Y, Kawamura T.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol. 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 30023-5
  • DOI: 10.1016/j.jid.2019.01.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulatory T cells in cancer immunosuppression ? implications for anticancer therapy (2019)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Shitara Kohei、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Reviews Clinical Oncology 巻: In press 号: 6 ページ: 356-371
  • DOI: 10.1038/s41571-019-0175-7
  • NAID: 40022082775
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutational activation of the epidermal growth factor receptor down-regulates major histocompatibility complex class I expression via the extracellular signal-regulated kinase in non-small cell lung cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Hayashi H, Haratani K, Shimizu S, Tanizaki J, Sakai K, Kawakami H, Yonesaka K, Tsurutani J, Togashi Y, Nishio K, Ito A, Nakagawa K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 110(1) 号: 1 ページ: 52-60
  • DOI: 10.1111/cas.13860
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Targeting VEGFR2 with Ramucirumab strongly impacts effector/ activated regulatory T cells and CD8+ T cells in the tumor microenvironment (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Yasuko、Togashi Yosuke、Kotani Daisuke、Kuwata Takeshi、Sato Eichi、Kawazoe Akihito、Doi Toshihiko、Wada Hisashi、Nishikawa Hiroyoshi、Shitara Kohei
  • 雑誌名: Journal for ImmunoTherapy of Cancer 巻: 6 号: 1 ページ: 106-106
  • DOI: 10.1186/s40425-018-0403-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological features of 22C3 PD-L1 expression with mismatch repair, Epstein?Barr virus status, and cancer genome alterations in metastatic gastric cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawazoe Akihito、Shitara Kohei、Kuboki Yasutoshi、Bando Hideaki、Kojima Takashi、Yoshino Takayuki、Ohtsu Atsushi、Ochiai Atsushi、Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi、Doi Toshihiko、Kuwata Takeshi
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 22 号: 1 ページ: 69-76
  • DOI: 10.1007/s10120-018-0843-9
  • NAID: 40021775208
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical significance of Akt2 in advanced pancreatic cancer treated with erlotinib. (2017)
  • 著者名/発表者名: Banno E, Togashi Y, de Velasco MA, Mizukami T, Nakamura Y, Terashima M, Sakai K, Fujita Y, Kamata K, Kitano M, Kudo M, Nishio K
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 50 号: 6 ページ: 2049-2058
  • DOI: 10.3892/ijo.2017.3961
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumor Immune Microenvironment and Nivolumab Efficacy in EGFR Mutation-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Based on T790M Status After Disease Progression During EGFR-TKI Treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Haratani, H. Hayashi*, T. Tanaka, H. Kaneda, Y. Togashi, K. Sakai, K. Hayashi, S. Tomida, Y. Chiba, K. Yonesaka, Y. Nonagase, T. Takahama, J. Tanizaki, K. Tanaka, T. Yoshida, K. Tanimura, M. Takeda, H. Yoshioka, T. Ishida, T. Mitsudomi, K. Nishio and K. Nakagawa
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: in press 号: 7 ページ: 1532-1539
  • DOI: 10.1093/annonc/mdx183
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Efficacy of irreversible EGFR-TKIs for the uncommon secondary resistant EGFR mutations L747S, D761Y, and T854A. (2017)
  • 著者名/発表者名: Chiba M, Togashi Y, Bannno E, Kobayashi Y, Nakamura Y, Hayashi H, Terashima M, De Velasco MA, Sakai K, Fujita Y, Mitsudomi T, Nishio K.
  • 雑誌名: BMC Cancer. 巻: 17 号: 1 ページ: 281-281
  • DOI: 10.1186/s12885-017-3263-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulatory T Cells: Molecular and Cellular Basis for Immunoregulation (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Current Topics Microbiology and Immunology 巻: 410 ページ: 3-27
  • DOI: 10.1007/82_2017_58
  • ISBN: 9783319689289, 9783319689296
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression from beyond the grave (2017)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke、Nishikawa Hiroyoshi
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 18 号: 12 ページ: 1285-1286
  • DOI: 10.1038/ni.3870
  • 査読あり
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫における腫瘍内浸潤リンパ球の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塩田哲広, 橋本健太郎, 野原淳, 石床学, 渡邉壽規, 山本喜啓, 新宅雅幸, 杉山栄里, 冨樫庸介, 西川博嘉
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
• [学会発表] 早期がんに対するがん免疫療法―手術療法と組み合わせる試み― (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介
  • 学会等名: 日本肺癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脱メチル化阻害薬はMDSにおける腫瘍免疫を増強する(HMAs enhance anti-tumor effects via regulation of tumor immunity in patients with MDS) (2018)
  • 著者名/発表者名: 湯田 淳一朗, 板橋 耕太, 冨樫 庸介, 山内 寛彦, 南 陽介, 西川 博嘉
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 免疫プロファイリングによる、濾胞性リンパ腫の予後予測 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山内 寛彦, 湯田 淳一朗, 藤岡 優樹, 長崎 譲慈, 山崎 美貴, 冨樫 庸介, 南 陽介, 西川 博嘉
  • 学会等名: 日本血液学会学術集会
• [学会発表] 肺がん治療の進歩 がん免疫治療のバイオマーカー研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腫瘍免疫における制御性T細胞の役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫 庸介
  • 学会等名: がん免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 大腸癌における免疫学的な新たな分類と新規がん免疫療法の可能性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 冨樫庸介、稲守宏治、福岡聖大、杉山大介、伊藤雅昭、西川博嘉
  • 学会等名: がん免疫学会総会
• [学会発表] Innate control of antitumor immunity by cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Eri Sugiyama, Yoshiko Takeuchi, Masahiro Tsuboi, Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: Sixth JCA-AACR Special Joint Conference on the Latest Advances in Lung Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Basic and Translational Research in Cancer Immunology (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinicopathological, genomic and immunological features of hyperprogressive disease during PD-1 blockade in gastric cancer patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Togashi Yosuke, Kamada Takahiro, Sasaki Akinori, Nakamura Yoshiaki, Fukuoka Shota, Tada Yasuko
  • 学会等名: 2018 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Association of gut microbiome with immune status and clinical response in solid tumor patients who received on anti-PD-1 therapies. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuoka Shota, Daisuke Motooka, Togashi Yosuke, Sugiyama Eri, Udagawa Hibiki, Kirita Keisuke
  • 学会等名: 2018 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Regulatory T cells as a target in anticancer immunotherapy (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 7th Japan-Taiwan Oncology Phase I Conference 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innate control of antitumor immunity by cancer cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: The 33th Nagoya International Cancer Treatment Symposium
  • 招待講演
• [学会発表] Translational Research of Cancer Immunology in Gastric Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 胃癌学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Clinicopathological, Genomic and Immunological Features of Hyperprogressive Disease during PD-1 blockade in Gastric Cancer Patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi, Takahiro Kamada, Akinori Sasaki, Yoshiaki Nakamura, Shota Fukuoka, Yasuko Tada, Akito Kawazoe, Kohei Shitara, Hiroyoshi Nishikawa
  • 学会等名: ASCO
  • 国際学会
• [学会発表] Control of immune suppressive cells for effective cancer therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: アジア太平洋癌学会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Translational Research for predictive biomarkers and novel cancer immunotherapies beyond PD-1/PD-L1 blockade therapies (2017)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Togashi
  • 学会等名: 日本臨床腫瘍学会総会
  • 招待講演
• [産業財産権] 免疫チェックポイント阻害剤効果判定バイオマーカー (2018)
  • 発明者名: 西川博嘉、冨樫庸介、大山行也、吉田隆雄、竹田和彦、幸田健一
  • 権利者名: 西川博嘉、冨樫庸介、大山行也、吉田隆雄、竹田和彦、幸田健一
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018