合成致死を利用した悪性中皮腫新規治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 17K18436
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学; 腫瘍治療学
• 研究機関: 大阪市立大学
• 研究代表者: 山岸 良多 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 助教 (30793145)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 悪性中皮腫 / 合成致死 / mRNA代謝

研究成果の概要

悪性中皮腫は、アスベスト暴露に起因する予後不良の悪性腫瘍である。悪性中皮腫は、原因遺伝子ががん抑制遺伝子に限られることから原因遺伝子を直接の標的とする治療法開発は困難であった。そこで原因遺伝子に対して合成致死性を示す遺伝子を探索し、合成致死に至る分子機構の解明及び新たな治療標的としての可能性を検討した。その結果、主要な原因遺伝子の1つであるLATS2に対して合成致死性を示す遺伝子としてエンドヌクレアーゼSMG6が同定された。また、SMG6とLATS2は、転写活性化因子TAZの活性を介して、悪性中皮腫の発症・進展との関わりが深いHippoシグナル伝達系に依存して合成致死性を示すことが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性中皮腫は、アスベスト暴露後20～40年の長期にわたる潜伏期間を経て発症し、現在、日本において新規患者数は年々増加しておりピークとされる2030年頃には年間3,000人に達すると予想されている。悪性中皮腫においては、化学療法、手術療法、放射線療法の併用療法が行われているが、確定診断後の患者の予後は極めて不良であり新たな治療法の開発が求められている。本研究では、悪性中皮腫の原因遺伝子ががん抑制遺伝子に限られるという特徴を踏まえ、原因遺伝子の合成致死遺伝子を分子標的とすることでこれまで有効な治療法がなかった悪性中皮腫に対する新規治療法の開発を目的としている。