人工翻訳後修飾

• 研究課題/領域番号: 17K19197
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体分子化学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上杉 志成 京都大学, 化学研究所, 教授 (10402926)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: ケミカルバイオロジー / 化合物ライブラリー

研究成果の概要

本研究では、翻訳後修飾と同じ効果を小分子化合物で生み出すことに挑戦する。これまでの試薬は、いずれも「デザイン」された試薬であり、現時点での知識を活用したものである。本研究では、細胞内の特定のタンパク質に特異的に共有結合して機能を改変する化合物を網羅的に「発見」する。さらに、発見された化合物がどのようにしてタンパク質の機能を改変するのか、そのメカニズムを研究した。1657個の反応性合成化合物、83個の反応性天然物をプロテオームでスクリーニングし、２つの有望な合成化合物と１つ有望な天然物を同定した。これらの化合物は標的タンパク質の機能を変調していると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多数のタンパク質に対して多数の化合物をスクリーニングし、「人工翻訳後修飾」を探索した例はこれまでになく、世界初。利用する反応性化合物ライブラリーは世界的に独自性が高い。成功すれば、これまでになかった新しい知識を生み出して、生理活性小分子化合物や創薬の研究方向を変革する潜在的可能性がある。

研究成果

• [国際共同研究] Pohang Univ. of Science and Technology(韓国)
• [雑誌論文] Small-molecule screening yields a compound that inhibits the cancer-associated transcription factor Hes1 via the PHB2 chaperone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Perron A, Nishikawa Y, Iwata J, Shimojo H, Takaya J, Kobayashi K, Imayoshi I, Mbenza NM, Takenoya M, Kageyama R, Kodama Y, Uesugi M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 8285-8294
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.002316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical decontamination of iPS cell-derived neural cell mixtures (2018)
  • 著者名/発表者名: Mao Di、Chung Xie Khim Watson、Andoh-Noda Tomoko、Qin Ying、Sato Shin-ichi、Takemoto Yasushi、Akamatsu Wado、Okano Hideyuki、Uesugi Motonari
  • 雑誌名: Chem Commun (Camb). 1355 巻: 54 号: 11 ページ: 1355-1358
  • DOI: 10.1039/c7cc08686e
  • 査読あり
• [学会発表] Searching for Covalent Chemical Probes that Label Specific Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Yejin Jung, Motonari Uesugi
  • 学会等名: The 1st International Symposium on the Chemical Communications (ISCC2019)
  • 国際学会
• [学会発表] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: RIKEN-Max Planck Joint Research Center for Systems Chemical Biology The 6th Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 細胞を操る合成化合物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 第27回 万有福岡シンポジウム 革新的新薬・新物質の創製 今こそ有機化学の力を結集せよ
  • 招待講演
• [学会発表] Chemical Biology Research: Basics and Examples (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: Amgen Scholars Program Seminar
  • 招待講演
• [学会発表] ケミカルバイオロジーが拓く研究と教育の世界 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 長野県科学教育研究大会
  • 招待講演
• [学会発表] ビタミンＤによる脂質代謝調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 第６４回日本栄養改善学会学術集会 日本栄養改善学会・日本ビタミン学会合同シンポジウム 「ビタミン・ミネラル研究の最前線」
  • 招待講演
• [学会発表] Chemical Biology Research: Basics and Examples (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: Special Lecture, UST Biochemistry
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Chemical Biology Research: Basics and Examples (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: Special Lecture, University of the Philippines, Diliman
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 面白いの法則 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 早稲田大学講演
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞を操る合成化合物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 平成29年度秋季（後期）有機合成化学講習会
  • 招待講演
• [学会発表] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology and Cell Therapy (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: AFPS2017 Integration, Improvement and Innovation toward Targeted Drug Discovery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic Small-Molecule Tools for Cell Biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Uesugi, M.
  • 学会等名: The Second A3 Roundtable Meeting on Asia Chemical Probe Research Hub
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synthetic Molecules for Detecting and Eliminating Human Pluripotent Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第32回年会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生理活性合成化合物の新しい世界 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 平成29年度クラスター・概算合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質合成を遮断する小分子化合物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 日本農芸化学会大会2018
  • 招待講演
• [学会発表] 「おもしろい」の３法則 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 平成29年度PRIME会議「画期的医薬品等の創出をめざす脂質の生理活性と機能の解明」研究開発領域
  • 招待講演
• [学会発表] 細胞を操る合成化合物 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上杉 志成
  • 学会等名: 第5回 Medical Frontier Consortium beyond the Organcentric Dogma
  • 招待講演
• [備考] 京都大学化学研究所上杉研究室
  • URL: https://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/ja/index.php
• [備考] 京都大学化学研究所/ iCeMS 上杉研究室
  • URL: http://www.scl.kyoto-u.ac.jp/~uesugi/