細胞内サルファーダイナミクスの解明に向けた活性イオウメタボロミクスの構築

• 研究課題/領域番号: 17K19205
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体分子化学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 澤 智裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (30284756)
• 研究協力者: 小野 勝彦 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (80573592) ; 津々木 博康 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 助教 (40586608)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 活性イオウ / メタボロミクス / 酸化ストレス / システインパースルフィド / 安定同位体

研究成果の概要

システインパースルフィドは活性酸素の消去とシグナル伝達制御、含硫化合物の生合成、酵素活性調節、有害物質の解毒など生体内で多彩な機能を司ることが明らかになりつつある。本研究では、簡便かつ効率的な安定同位体イオウ［34S］でチオール基を標識したシステイン（Cys-[34S]H）の合成法を確立し、Cys-[34S]Hから生成するシステインパースルフィドおよびそのイオウ転移と代謝・分解を定量的かつ網羅的に解析できる活性イオウメタボロミクスを構築した。また、細胞に添加することで速やかに細胞内に透過し、さらに細胞内の活性イオウを顕著に増加させることができるケミカルドナーの作成に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

システインパースルフィドの代謝は、システインパースルフィド合成酵素の存在も含めて、その分子実態については不明な点も多い。パースルフィドに由来するイオウ原子のユニークな特徴は、チオール分子の間で容易にそのイオウ原子の受渡しを行なうことである（イオウ転移）。このように細胞内でパースルフィドのイオウ代謝は極めてダイナミックである。本研究では、細胞内での多彩なイオウ代謝を網羅的に解析する上で極めて有用な活性イオウメタボロミクスを構築した。今回合成した活性イオウドナーと組み合わせて、詳細なイオウ代謝プロセスを明らかにし、その生理・病態生理研究が進むことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Enhanced Cellular Polysulfides Negatively Regulate TLR4 Signaling and Mitigate Lethal Endotoxin Shock (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Tianli、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Ihara Hideshi、Islam Waliul、Akaike Takaaki、Sawa Tomohiro
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: in press 号: 5 ページ: 686-698.e4
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2019.02.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Polysulfide stabilization by tyrosine and hydroxyphenyl-containing derivatives that is important for a reactive sulfur metabolomics analysis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamid HA, Tanaka A, Ida T, Nishimura A, Matsunaga T, Fujii S, Morita M, Sawa T, Fukuto JM, Nagy P, Tsutsumi R, Motohashi H, Ihara H, Akaike T.
  • 雑誌名: Redox Biol 巻: 21 ページ: 101096-101096
  • DOI: 10.1016/j.redox.2019.101096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Persulfide synthases that are functionally coupled with translation mediate sulfur respiration in mammalian cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fujii S, Sawa T, Motohashi H, Akaike T.
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 176 号: 4 ページ: 607-615
  • DOI: 10.1111/bph.14356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive Persulfides from Salmonella Typhimurium Downregulate Autophagy-Mediated Innate Immunity in Macrophages by Inhibiting Electrophilic Signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Khan Shahzada、Fujii Shigemoto、Matsunaga Tetsuro、Nishimura Akira、Ono Katsuhiko、Ida Tomoaki、Ahmed Khandaker Ahtesham、Okamoto Tatsuya、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Cell Chemical Biology 巻: 25 号: 11 ページ: 1403-1413
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2018.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive Cysteine Persulphides: Occurrence, Biosynthesis, Antioxidant Activity, Methodologies, and Bacterial Persulphide Signalling (2018)
  • 著者名/発表者名: Sawa Tomohiro、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Zhang Tianli、Ida Tomoaki、Nishida Motohiro、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Advances in Microbial Physiology 巻: 72 ページ: 1-28
  • DOI: 10.1016/bs.ampbs.2018.01.002
  • ISBN: 9780128144138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Simple PLGA-AgNPL Film for Antibiofilm Formation by Contact Bactericidal Activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kyaw Kaung、Motoyama Nana、Ichimaru Hiroaki、Harada Ayaka、Morimura Shigeru、Ono Katsuhiko、Tsutsuki Hiroyasu、Sawa Tomohiro、Miyazawa Yuta、Mizoguchi Daigou、Niidome Takuro
  • 雑誌名: Chemistry Letters 巻: 47 号: 3 ページ: 308-310
  • DOI: 10.1246/cl.171022
  • NAID: 130006434041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of nitric oxide/reactive oxygen species signaling via 8-nitro-cGMP formation in 1-methyl-4-phenylpyridinium ion-induced neurotoxicity in PC12 cells and rat cerebellar granule neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Masuda Kumiko、Tsutsuki Hiroyasu、Kasamatsu Shingo、Ida Tomoaki、Takata Tsuyoshi、Sugiura Kikuya、Nishida Motohiro、Watanabe Yasuo、Sawa Tomohiro、Akaike Takaaki、Ihara Hideshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 3 ページ: 2165-2170
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.12.088
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 8-Nitro-cGMP promotes bone growth through expansion of growth plate cartilage (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino Marie、Kaneko Kotaro、Miyamoto Yoichi、Yoshimura Kentaro、Suzuki Dai、Akaike Takaaki、Sawa Tomohiro、Ida Tomoaki、Fujii Shigemoto、Ihara Hideshi、Tanaka Junichi、Tsukuura Risa、Chikazu Daichi、Mishima Kenji、Baba Kazuyoshi、Kamijo Ryutaro
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 110 ページ: 63-71
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2017.05.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure to Electrophiles Impairs Reactive Persulfide-Dependent Redox Signaling in Neuronal Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ihara Hideshi、Kasamatsu Shingo、Kitamura Atsushi、Nishimura Akira、Tsutsuki Hiroyasu、Ida Tomoaki、Ishizaki Kento、Toyama Takashi、Yoshida Eiko、Abdul Hamid Hisyam、Jung Minkyung、Matsunaga Tetsuro、Fujii Shigemoto、Sawa Tomohiro、Nishida Motohiro、Kumagai Yoshito、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol 巻: 30 号: 9 ページ: 1673-1684
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.7b00120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive sulfur species regulate tRNA methylthiolation and contribute to insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi N, Wei FY, Watanabe S, Hirayama M, Ohuchi Y, Fujimura A, Kaitsuka T, Ishii I, Sawa T, Nakayama H, Akaike T, Tomizawa K.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 45 号: 1 ページ: 435-445
  • DOI: 10.1093/nar/gkw745
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Quantitative determination of polysulfide in albumins, plasma proteins and biological fluid samples using a novel combined assays approach (2017)
  • 著者名/発表者名: keda, M. Ishima, Y. Shibata, A. Chuang, V. T. G. Sawa, T. Ihara, H. Watanabe, H. Xian, M. Ouchi, Y. Shimizu, T. Ando, H. Ukawa, M. Ishida, T. Akaike, T. Otagiri, M. Maruyama, T.
  • 雑誌名: Analytica Chimica Acta 巻: 969 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1016/j.aca.2017.03.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] システインパースルフィドを介した酸化ストレス防御機構の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 活性イオウによる自然免疫応答の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 澤 智裕，張 田力，津々木博康，小野勝彦
  • 学会等名: 第45回日本毒性学会学術集会