システインのリン酸化 ～新しい翻訳後修飾の仕組みと役割の解明～

• 研究課題/領域番号: 17K19396
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 細胞レベルから個体レベルの生物学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 船戸 洋佑 大阪大学, 微生物病研究所, 助教 (60505775)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: Cysリン酸化 / システイン / リン酸化 / PRL / 翻訳後修飾 / lysosomal exocytosis / pH応答 / 細胞密度 / CNNM / 酸性適応 / シグナル伝達

研究成果の概要

本研究では、システイン残基（Cys）のリン酸化という新しい翻訳後修飾の性質やその生理的意義について追究した。その成果として、Cysリン酸化と従来より知られているCys残基の翻訳後修飾である酸化との間の関連性を明らかにしたほか、このCys残基の生物学的重要性としてMg2+輸送体CNNMへの結合を介したがん悪性化への寄与を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでセリン/スレオニンやチロシン残基のリン酸化は、その仕組みや意義が深く研究されている一方で、システイン残基のリン酸化はその存在を示す報告すら殆どない状態であった。本研究によりその存在だけでなく重要性も一定レベルで示すことができたことは、この新しいタイプの翻訳後修飾が認知され、今後さらに研究が進展してゆく上で大きな意味のあるステップだったと位置づけられる。

研究成果

• [国際共同研究] The University of Oxford(英国)
• [国際共同研究] Fudan University(中国)
• [国際共同研究] McGill University(カナダ)
• [雑誌論文] Structural basis for the Mg2+ recognition and regulation of the CorC Mg2+ transporter (2021)
  • 著者名/発表者名: Huang Yichen、Jin Fei、Funato Yosuke、Xu Zhijian、Zhu Weiliang、Wang Jing、Sun Minxuan、Zhao Yimeng、Yu Ye、Miki Hiroaki、Hattori Motoyuki
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 7 号: 7
  • DOI: 10.1126/sciadv.abe6140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Magnesium efflux from Drosophila Kenyon cells is critical for normal and diet-enhanced long-term memory (2020)
  • 著者名/発表者名: Wu Yanying、Funato Yosuke、Meschi Eleonora、Jovanoski Kristijan D、Miki Hiroaki、Waddell Scott
  • 雑誌名: eLife 巻: 9
  • DOI: 10.7554/elife.61339
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Oncogenic PRL Protein Causes Acid Addiction of Cells by Stimulating Lysosomal Exocytosis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Funato, Atsushi Yoshida, Yusuke Hirata, Osamu Hashizume, Daisuke Yamazaki, Hiroaki Miki
  • 雑誌名: Developmental cell 巻: 55 号: 4 ページ: 387-397
  • DOI: 10.1016/j.devcel.2020.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PRL3 pseudophosphatase activity is necessary and sufficient to promote metastatic growth (2020)
  • 著者名/発表者名: Kozlov Guennadi、Funato Yosuke、Chen Yu Seby、Zhang Zhidian、Illes Katalin、Miki Hiroaki、Gehring Kalle
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 33 ページ: 11682-11692
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.014464
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Excessive Mg 2+ Impairs Intestinal Homeostasis by Enhanced Production of Adenosine Triphosphate and Reactive Oxygen Species (2020)
  • 著者名/発表者名: Osamu Hashizume , Yosuke Funato , Daisuke Yamazaki, Hiroaki Miki
  • 雑誌名: Antioxid Redox Signal . 巻: - 号: 1 ページ: 20-34
  • DOI: 10.1089/ars.2019.7951
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of Protein Function Through Oxidation and Reduction of Persulfidated States (2020)
  • 著者名/発表者名: E Doka, T Ida, M Dagnell, Y Abiko, N C Luong, N Balog, T Takata, B Espinosa, A Nishimura, Q Cheng, Y Funato, H Miki, J M Fukuto, J R Prigge, E E Schmidt, E S J Arner, Y Kumagai, T Akaike, P Nagy
  • 雑誌名: Sci Adv 巻: 6 号: 1 ページ: 8358-8358
  • DOI: 10.1126/sciadv.aax8358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatase of Regenerating Liver Sensitizes MET to Functional Activation by Hepatocyte Growth Factor (2020)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kojima, Yosuke Funato, Hiroaki Miki
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 476 ページ: 1419-1431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cnnm4 deficiency suppresses Ca2+ signaling and promotes cell proliferation in the colon epithelia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki D, Hasegawa A, Funato Y, Tran HN, Mori MX, Mori Y, Sato T, Miki H
  • 雑誌名: Oncogene 巻: - 号: 20 ページ: 3962-3969
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0682-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular function and biological importance of CNNM family Mg2+ transporters. (2019)
  • 著者名/発表者名: Funato Y, Miki H
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 165 号: 3 ページ: 219-225
  • DOI: 10.1093/jb/mvy095
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The cyclic nucleotide-binding homology domain of the integral membrane protein CNNM mediates dimerization and is required for Mg2+ efflux activity. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen YS, Kozlov G, Fakih R, Funato Y, Miki H, Gehring K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 52 ページ: 19998-20007
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.005672
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatase of regenerating liver maintains cellular magnesium homeostasis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Funato Y, Miki H
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 475 号: 6 ページ: 1129-1139
  • DOI: 10.1042/bcj20170756
  • 査読あり
• [雑誌論文] CrossTalk proposal: CNNM proteins are Na+/Mg2+exchangers playing a central role in transepithelial Mg2+(re)absorption (2018)
  • 著者名/発表者名: Funato Y, Furutani K, Kurachi Y, Miki H
  • 雑誌名: J Physiol. 巻: 596 号: 5 ページ: 743-746
  • DOI: 10.1113/jp275248
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Visualization of long-term Mg2+ dynamics in apoptotic cells using a novel targetable fluorescent probe (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Funato Y, Imamura H, Miki H, Mizukami S, Kikuchi K
  • 雑誌名: Chem Sci. 巻: 8 号: 12 ページ: 8255-8264
  • DOI: 10.1039/c7sc03954a
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん細胞の酸性環境への新規適応機構「acid addiction」の発見 (2020)
  • 著者名/発表者名: 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 吉田 篤, 本田 茉子, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] CNNMによるマグネシウムの輸送とその医学生物学的重要性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 船戸 洋佑, 橋爪 脩, 吉田 篤, 山崎 大輔, 三木 裕明
  • 学会等名: 2020年度生理研研究会『上皮膜輸送の多様性・調和機構を基盤とする異分野融合研究の創出』
  • 招待講演
• [学会発表] Lysosomal exocytosisを介した細胞の酸性環境への適応 (2019)
  • 著者名/発表者名: 船戸洋佑、 橋爪脩、山崎大輔、三木裕明
  • 学会等名: 第９２回日本生化学会大会
• [学会発表] Mg2+排出タンパク質CNNMによる マグネシウム恒常性維持と寿命制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 船戸洋佑、 橋爪脩、山崎大輔、三木裕明
  • 学会等名: 第13回トランスポーター研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] PRLによる細胞外pH環境依存的な細胞死 (2018)
  • 著者名/発表者名: 船戸洋佑、吉田篤、柳嘉晶、山崎大輔、三木裕明
  • 学会等名: 第27回日本Celldeath学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Regulation of Mg2+ homeostasis and cancer progression by Phosphatase of Regenerating Liver (PRL) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Funato, Daisuke Yamazaki, Hiroaki Miki
  • 学会等名: Workshop on Frontiers in Phosphatase Research and Drug Discovery
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] CNNM magnesium transporters in health and disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Funato. Y., Yamazaki, D., and Miki, H.
  • 学会等名: IUPS 38th world congress
  • 国際学会 / 招待講演