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スフィンゴ脂質変動によるAβ蛋白のリソソーム系への輸送切替と分解亢進

研究課題

研究課題/領域番号 17K19472
研究種目

挑戦的研究(萌芽)

配分区分基金
研究分野 薬学およびその関連分野
研究機関千葉大学

研究代表者

村山 俊彦  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (90174317)

研究協力者 中村 浩之  千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授
西田 篤司  千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授
研究期間 (年度) 2017-06-30 – 2019-03-31
研究課題ステータス 完了 (2018年度)
配分額 *注記
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
2017年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
キーワードスフィンゴ脂質代謝 / セラミド / セラミドキナーゼ / アミロイドペプチド / 神経細胞 / 細胞死 / スフィンゴ脂質 / セラミド代謝酵素 / アミロイド / ホスホリパーゼ / ノックアウトマウス / リソソーム / グルコシルセラミド
研究成果の概要

アルツハイマー病 (AD) は、進行性の記憶障害や認知機能障害などを臨床的特徴とした神経変性疾患であり、高齢化に伴って発症する例が多い。日本や各国で高齢化人口が増大しており、患者さん数も増大している。現在までに幾つかの進行抑制薬が開発されているが、充分な治療効果を得るには至っていない。本疾患は脳内でのアミロイドbetaの異常蓄積が引き金となって、脳内炎症を起こし、神経細胞が脱落すると考えられている。本研究では、アミロイドbeta の産生ではなく、分解系を亢進する細胞処置の可能性を検討した。その結果、スフィンゴ脂質代謝を修飾する薬物がアミロイド beta 毒性を軽減させる可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、スフィンゴ脂質の変動を用いアミロイド (A)-beta の細胞障害性を減少できる可能性が示された。AD の治療薬としては、アセチルコリン系ニューロンの活性を高めるアセチルコリン分解酵素阻害薬や、神経毒性を示すグルタミン酸受容体の遮断薬などが臨床応用されている。しかしこれらは、各ニューロンに対して活性化作用や保護作用を示すものであり、A-beta レベルの制御ではない。本研究は、分解系を亢進して A-beta のレベル・毒性を低下させる可能性を示した。 A-beta の分解・毒性軽減が可能となれば、新ルートの AD 治療薬の開発につながり、学術・社会的な意義が高いと考えている。

報告書

(3件)
  • 2018 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018 2017

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件)

  • [雑誌論文] Translocation and activation of sphingosine kinase 1 by ceramide-1-phosphate2019

    • 著者名/発表者名
      Nishino S, Yamashita H, Tamori M, Mashimo M, Yamagata K, Nakamura H, Murayama T
    • 雑誌名

      J Cell Biochem

      巻: 120 号: 4 ページ: 5396-5408

    • DOI

      10.1002/jcb.27818

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Phosphorylation and inhibition of ceramide kinase by protein kinase C-β: Their changes by serine residue mutations2019

    • 著者名/発表者名
      Takahashi H, Ashikawa H, Nakamura H, Murayama T
    • 雑誌名

      Cell Signal

      巻: 54 ページ: 59-68

    • DOI

      10.1016/j.cellsig.2018.11.008

    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Knockout of Ceramide Kinase Aggravates Pathological and Lethal Responses in Mice with Experimental Colitis2018

    • 著者名/発表者名
      Suzuki S, Tanaka A, Nakamura H, Murayama T
    • 雑誌名

      Biological & Pharmaceutical Bulletin

      巻: 41 号: 5 ページ: 797-805

    • DOI

      10.1248/bpb.b18-00051

    • NAID

      130006730700

    • ISSN
      0918-6158, 1347-5215
    • 年月日
      2018-05-01
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Lactosylceramide-Induced Phosphorylation Signaling to Group IVA Phospholipase A2 via Reactive Oxygen Species in Tumor Necrosis Factor-α-Treated Cells2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamura H, Moriyama Y, Watanabe K, Tomizawa S, Yamazaki R, Takahashi H, Murayama T
    • 雑誌名

      J. Cell. Biochem.

      巻: 118 号: 12 ページ: 4370-4382

    • DOI

      10.1002/jcb.26091

    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [学会発表] セラミドキナーゼノックアウトマウスを用いた行動学的解析2019

    • 著者名/発表者名
      穴田幸平、中村浩之、村山俊彦
    • 学会等名
      日本薬学会第139年会
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
  • [学会発表] The role of ceramide kinase in the pathophysiology of multiple sclerosis.2018

    • 著者名/発表者名
      Tanaka A, Nakamura H, Murayama T.
    • 学会等名
      18-th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
    • 関連する報告書
      2018 実績報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] セラミドキナーゼによる神経機能制御機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      五木田緑、堀真悠子、中村浩之、村山俊彦
    • 学会等名
      第138回日本薬理学会関東部会(東京)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Src によるグルコシルセラミド合成酵素活性化機構の解明2018

    • 著者名/発表者名
      笠原潤也、山形一行、中村浩之、村山俊彦
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会(金沢)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] セラミド-1-リン酸による EphA2 動態制御機構の解明2017

    • 著者名/発表者名
      田森瑞貴,成岡詩織,中村浩之,西野将平,山下尚大,村山俊彦
    • 学会等名
      第136回日本薬理学会関東部会(東京)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
  • [学会発表] Accumulation of sphingomyelin in Niemann-Pick disease type C disrupts vesiclular trafficking of cholesterol.2017

    • 著者名/発表者名
      Nakamura H, Wanikawa M, Emori S, Hashimoto N, Murayama T.
    • 学会等名
      International Conference on the Bioscience of Lipids 2017 (Zurich, Swiss)
    • 関連する報告書
      2017 実施状況報告書
    • 国際学会

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公開日: 2017-07-21   更新日: 2020-03-30  

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