新規薬物の依存性や報酬効果の予測が可能なin vivo評価系の構築

• 研究課題/領域番号: 17K19483
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 薬学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• 研究分担者: 伊藤 教道 名古屋大学, 医学部附属病院, 特任助教 (30726310)
• 研究協力者: 朱 悠韻
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: 薬理学 / 可視化 / 薬物反応性

研究成果の概要

新規薬物の依存性や報酬効果の予測は行動薬理学的試験が実施されているが、これらの行動試験では特殊技術や実験装置が必要であるため、より簡便に薬物の依存性や報酬効果を予測できる実験手法の開発が望まれている。本研究では依存性薬物による脳内の転写活性をin vivoで、簡易に、且つリアルタイムに可視化してモニターできるシステムの構築を目指した。コカインを処置したマウスではPKAを介するシグナル経路が活性化することを確認した。PKAの下流に存在する転写因子の応答配列CREとルシフェラーゼ遺伝子を導入したマウスを作製し、このマウスを用いて依存性薬物の反応を検出することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

依存性は薬物の化学構造で規定されるものではないため、分析機器や試薬反応を応用した検出システムでは予測不能である。本システムは画像として結果を取得でき、感度の高さ、広いダイナミックレンジ、迅速で簡便な定量操作が可能である。医薬品開発において化合物の依存性は重要な問題であり、本研究構想の実現により医薬品開発の日・米・EU 医薬品規制調和国際会議ガイドラインに変革をもたらすことが予想され、前臨床試験の時間的短縮および経済的削減の効果は計り知れない。さらに、本システムは違法ドラッグなどの新規化合物の依存性を検出することに役立ち、乱用薬物の規制にも多大なる貢献をもたらすことが予測される。

研究成果

• [雑誌論文] Pharmacological and proteomic analyses of neonatal polyI:C-treated adult mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitagawa, K., Nagai, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: - ページ: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhang XJ, Nagai T, Ahammad RU, Kuroda K, Nakamuta S, Nakano T, Yukinawa N, Funahashi Y, Yamahashi Y, Amano M, Yoshimoto J, Yamada K, and Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 122 ページ: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018.10.008
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Innate immune activation of astrocytes impairs neurodevelopment via upregulation of follistatin-like 1 and interferon-induced transmembrane protein 3. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada, S., Itoh, N., Nagai, T., Nakai, T., Ibi, D., Nakajima, A., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: J. Neuroinflammation. 巻: 15 号: 1 ページ: 295-295
  • DOI: 10.1186/s12974-018-1332-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cell type-specific activation of mitogen-activated protein kinase in D1 receptor-expressing neurons of the nucleus accumbens potentiates stimulus-reward learning in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Bin Saifullah Md. Ali、Nagai Taku、Kuroda Keisuke、Wulaer Bolati、Nabeshima Toshitaka、Kaibuchi Kozo、Yamada Kiyofumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 14413-14413
  • DOI: 10.1038/s41598-018-32840-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and animal model analyses reveal the pathogenic role of a novel deletion of RELN in schizophrenia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sobue A, Kushima I, Nagai T, Shan W, Kohno T, Aleksic B, Aoyama Y, Mori D, Arioka Y, Kawano N, Yamamoto M, Hattori M, Nabeshima T, Yamada K, Ozaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 13046-13046
  • DOI: 10.1038/s41598-018-31390-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Administration of molecular hydrogen during pregnancy improves behavioral abnormalities of offspring in a maternal immune activation model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imai, K., Kotani, T., Tsuda, H., Nakano, T., Ushida, T., Iwase, A., Nagai T,, Toyokuni, S., Suzumura, A., Kikkawa, F.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 9221-9221
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27626-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer B, Nagai T, Sobue A, Itoh N, Kuroda K, Kaibuchi K, Nabeshima T, Yamada K
  • 雑誌名: Genes Brain Behav 巻: 印刷中 号: 8
  • DOI: 10.1111/gbb.12478
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Astroglial major histocompatibility complex class I following immune activation leads to behavioral and neuropathological changes. (2018)
  • 著者名/発表者名: A Sobue, N Ito, T Nagai, W Shan, K Hada, Nakajima A, Y Murakami, A Mouri, Y Yamamoto, T Nabeshima, K Saito, K Yamada
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 5 ページ: 1034-52
  • DOI: 10.1002/glia.23299
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Repetitive and compulsive-like behaviors lead to cognitive dysfunction in Disc1Δ2-3/Δ2-3 mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wulaer, B., Nagai T., Sobue, A., Itoh, N., Kuroda, K., Kaibuchi, K., Nabeshima, T., Yamada, K.
  • 雑誌名: Gene Brain Behav. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuronal PAS domain protein 4 (Npas4) controls neuronal homeostasis in pentylenetetrazole-induced epilepsy through the induction of Homer1a. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Shan W, Nagai T, Tanaka M, Itoh N, Furukawa-Hibi Y, Nabeshima T, Sokabe M, Yamada K.
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: - 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.1111/jnc.14274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exposure to diphtheria toxin during the juvenile period impairs both inner and outer hair cells in C57BL/6 mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Konishi H, Ohgami N, Matsushita A, Kondo Y, Aoyama Y, Kobayashi M, Nagai T, Ugawa S, Yamada K, Kato M, Kiyama H
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 印刷中 ページ: 15-23
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.03.028
  • NAID: 120006331816
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of impaired neuronal migration with cognitive deficits in extremely preterm infants. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubo, K.I., Deguchi, K., Nagai, T,, Ito, Y., Yoshida, K., Endo, T., Benner, S., Shan, W., Kitazawa, A., Aramaki, M., Ishii, K., Shin, M., Matsunaga, Y., Hayashi, K., Kakeyama, M., Tohyama, C., Tanaka, K.F., Tanaka, K., Takashima, S., Nakayama, M.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 2 号: 10 ページ: 88609-88609
  • DOI: 10.1172/jci.insight.88609
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Valocin-containing protein (VCP) is a novel IQ motif containing GTPase activating protein 1 (IQGAP1) interacting protein. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itoh, N., Nagai, T,, Watanabe, T., Taki, K., Nabeshima, N., Kaibuchi, K., Yamada, K.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 4 ページ: 1384-1389
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ゲノムのコピー数変化から統合失調症の診断治療標的を探る. (シンポジウム). (2019)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Striatal phosphorylation signals regulating reward and aversive behaviors. (Symposium). (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai T.
  • 学会等名: The 22nd Japan-Korea Joint Seminar on Pharmacology.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ホメオスタシスの観点から考えるてんかん治療の標的分子. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 山田清文.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] Npas4-Homer1a pathway regulates neuronal homeostasis in animal model of epilepsy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagai, T., Shan, W., Tanaka, M., Itoh, N., Furukawa-Hibi, Y., Nabeshima, T., Sokabe, M., Yamada, K.
  • 学会等名: 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology.
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫活性化によって誘導されるアストロサイト由来MHC class Iの病態生理学的役割. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓.
  • 学会等名: 第61回日本神経化学会大会・第40回日本生物学的精神医学会.
• [学会発表] 自然免疫系の過剰な活性化はアストロサイト由来主要組織適合抗原I型を介して異常行動を引き起こす. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 山田清文.
  • 学会等名: 第34回日本ストレス学会学術総会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症患者から同定されたReelin遺伝子変異の病態生理学的意義. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 祖父江顕, 久島周, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会.
  • 招待講演
• [学会発表] 統合失調症の克服を目指したリバーストランスレーショナルリサーチ. (シンポジウム). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 尾崎紀夫, 山田清文.
  • 学会等名: 第28回日本医療薬学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] Role of striatal phosphorylation signaling in emotional behaviors. (ワークショップ). (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会.
  • 招待講演
• [学会発表] ホメオスタシスの観点から考えるてんかん治療の標的分子. (2018)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 山田清文.
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
  • 招待講演
• [学会発表] ドパミン神経伝達により引き起こされる神経興奮と報酬関連行動の細胞内シグナル. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 黒田啓介, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Npas4 mediates pentylenetetrazole-induced Homer1a expression in the hippocampus. (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.永井拓, Shan Wei, 田中基樹, 鍋島俊隆, 曽我部正博, 山田清文.
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] 脳機能を制御するリン酸化シグナルの解明に関する研究. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] ペンチレンテトラゾール誘発てんかん発作におけるNpas4の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, Shan Wei, 田中基樹, 鍋島俊隆, 曽我部正博, 山田清文.
  • 学会等名: 第39回日本生物学的精神医学会・第47回日本神経精神薬理学会合同年会
• [学会発表] Phosphorylation signals in reward-motivated behaviors. (2017)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/clinical-pharma/neuropsycho-pharmacology/
• [備考] 医療薬学研究室ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/clinical-pharma/clinical-pharma/neuropsycho-pharmacology/