樹状細胞改変粘膜免疫誘導型次世代ワクチンの開発研究

• 研究課題/領域番号: 17K19543
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪市立大学 (2018); 千葉大学 (2017)
• 研究代表者: 植松 智 大阪市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (50379088)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: IgA / 粘膜免疫 / 粘膜ワクチン / 樹状細胞 / igA / 粘膜アジュバント / 次世代粘膜ワクチン / 分泌型IgA / 粘膜樹状細胞

研究成果の概要

CpG-ODNとカードランをアジュバントとして用いた筋中免疫は、抗原特異的全身性応答（例えば、IgGおよびTh 1産生）を誘導するだけでなく、便中に抗原特異的SIgAを誘導した。経口で抗原投与すると、3ヶ月以上高レベルの抗原特異的糞便便IgAを誘導した。さらに、抗原特異的Th1およびTh17応答も、追加免疫後に腸で誘導された。ブースト効果は、肺および膣においても誘導された。マウスに肺炎球菌抗原PspAをこの免疫法によってワクチン接種し、PspAを気道へ投与すると、肺炎球菌の組織侵入を顕著に抑制できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

病原体特異的全身性免疫と粘膜免疫を誘導することができる次世代ワクチンの開発が切望されている。このプライムブースト法は、強力で長期間の抗原特異的粘膜免疫および全身免疫を誘導することができ、革新的な注射用粘膜ハイブリッドワクチン技術である。今後、基剤の変更により、人で使用できる形態になると考えられる。このワクチン法でワクチンをうっておけば、流行が起こる都度、抗原のみを粘膜面に添加することによって、強力な抗原特異的な粘膜免疫応答を惹起でき、感染そのものを予防することが可能となると考える。全く新しい感染症予防法が確立されつつあると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Gut carbohydrate inhibits GIP secretion via a microbiota/SCFA/FFAR3 pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee Eun-Young、Zhang Xilin、Miyamoto Junki、Kimura Ikuo、Taknaka Tomoaki、Furusawa Kenichi、Jomori Takahito、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi、Miki Takashi
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 239 号: 3 ページ: 267-276
  • DOI: 10.1530/joe-18-0241
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Intestinal CD103(+)CD11b(+)cDC2 Conventional Dendritic Cells Are Required for Primary CD4(+) T and B Cell Responses to Soluble Flagellin. (2018)
  • 著者名/発表者名: Flores-Langarica A, Cook C, Muller Luda K, Persson EK, Marshall JL, Beristain-Covarrubias N, Yam-Puc JC, Dahlgren M, Persson JJ, Uematsu S, Akira S, Henderson IR, Lindbom BJ, Agace W, Cunningham AF.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2409-2409
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02409
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Innate immune adaptor TRIF deficiency accelerates disease progression of ALS mice with accumulation of aberrantly activated astrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Komine Okiru、Yamashita Hirofumi、Fujimori-Tonou Noriko、Koike Masato、Jin Shijie、Moriwaki Yasuhiro、Endo Fumito、Watanabe Seiji、Uematsu Satoshi、Akira Shizuo、Uchiyama Yasuo、Takahashi Ryosuke、Misawa Hidemi、Yamanaka Koji
  • 雑誌名: Cell Death & Differentiation 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 2130-2146
  • DOI: 10.1038/s41418-018-0098-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DUSP10 constrains innate IL-33-mediated cytokine production in ST2hi memory-type pathogenic Th2 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, T., Endo, Y., Onodera, A., Hirahara, K., Asou, H., Nakajima, T., Kanno, T., Ouchi, Y., Uematsu, S., Nishimasu, H., Nureki, O., Tumes, D. J., Shimojo, N., and Nakayama, T.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 4231-4231
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06468-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of microsomal prostaglandin E synthase-1 facilitates liver repair after hepatic injury in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa N, Ito Y, Eshima K, Ohkubo H, Kojo K, Inoue T, Raouf J, Jakobsson PJ, Uematsu S, Akira S, Narumiya S, Watanabe M, Majima M.
  • 雑誌名: J Hepatol. 巻: S0168-8278(18) 号: 1 ページ: 30126-30130
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2018.02.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of long-term intake of a yogurt fermented with Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus 2038 and Streptococcus thermophilus 1131 on mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Usui Yuki、Kimura Yasumasa、Satoh Takeshi、Takemura Naoki、Ouchi Yasuo、Ohmiya Hiroko、Kobayashi Kyosuke、Suzuki Hiromi、Koyama Satomi、Hagiwara Satoko、Tanaka Hirotoshi、Imoto Seiya、Eberl G?rard、Asami Yukio、Fujimoto Kosuke、Uematsu Satoshi
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 7 ページ: 319-331
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Generation of tumor antigen-specific murine CD8+ T cells with enhanced anti-tumor activity via highly efficient CRISPR/Cas9 genome editing (2018)
  • 著者名/発表者名: Ouchi Y, Patil A, Tamura Y, Nishimasu H, Negishi A, Paul SK, Takemura N, Satoh T, Kimura Y, Kurachi M, Nureki O, Nakai K, Kiyono H, Uematsu S.
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 4 ページ: 141-154
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eosinophil depletion suppresses radiation-induced small intestinal fibrosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takemura N, Kurashima Y, Mori Y, Okada K, Ogino T, Osawa H, Matsuno H, Aayam L, Kaneto S, Park EJ, Sato S, Matsunaga K, Tamura Y, Ouchi Y, Kumagai Y, Kobayashi D, Suzuki Y, Yoshioka Y, Nishimura J, Mori M, Ishii KJ, Rothenberg ME, Kiyono H, Akira S, Uematsu S.
  • 雑誌名: Sci Transl Med. 巻: -- 号: 429 ページ: 264-273
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aan0333
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T, Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K. Intestinal microbiota link lymphopenia to murine autoimmunity via PD-1(+)CXCR5(-/dim) B-helper T cell induction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eri T, Kawahata K, Kanzaki T, Imamura M, Michishita K, Akahira L, Bannai E, Yoshikawa N, Kimura Y, Satoh T, Uematsu S, Tanaka H, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1038/srep46037
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Herpes simplex virus-1 evasion of CD8+ T cell accumulation contributes to viral encephalitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koyanagi N, Imai T, Shindo K, Sato A, Fujii W, Ichinohe T, Takemura N, Kakuta S, Uematsu S, Kiyono H, Maruzuru Y, Arii J, Kato A, Kawaguchi Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 127 号: 10 ページ: 3784-3795
  • DOI: 10.1172/jci92931
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Refined Culture System for Human Induced Pluripotent Stem Cell-Derived Intestinal Epithelial Organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Y, Sato S, Kurashima Y, Yamamoto T, Kurokawa S, Yuki Y, Takemura N, Uematsu S, Lai CY, Otsu M, Matsuno H, Osawa H, Mizushima T, Nishimura J, Hayashi M, Yamaguchi T, Kiyono H.
  • 雑誌名: Stem Cell Reports. 巻: -- 号: 1 ページ: 314-328
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2017.11.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Eosinophil depletion is a potential therapeutic strategy for radiation-induced fibrosis in small intestine (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu,
  • 学会等名: 18th WORLD CONGRESS OF BASIC AND CLINICAL PHARMACOLOGY (WCP2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 好酸球と筋線維芽細胞の相互作用は、放射線誘導性線維症に必須の役割を果たす (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４２回日本リンパ学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内ウイルス叢のデータベース構築と新規腸内ウイルスの探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、井元清哉、植松智
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会
  • 招待講演
• [学会発表] 強力に全身免疫と粘膜免疫を誘導する革新的な粘膜ワクチンの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: BIO Tech2018
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内ウイルス叢の解析について (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第８３回日本インターフェロンサイトカイン学会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸内細菌叢と加齢 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、植松智
  • 学会等名: 第15回DIA日本年会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管におけるウイルス叢の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介、植松智
  • 学会等名: 第49回日本消化吸収学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Innovative prime-boost vaccine method strongly induces both systemic and mucosal immunity, (2018)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第47回日本免疫学会学術集会
• [学会発表] 腸内微生物叢解析の最前線 (2018)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第49回日本小児消化管機能研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第11回次世代アジュバント研究会
  • 招待講演
• [学会発表] A new prime-boost vaccine method to strongly induce both systemic and mucosal immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu.
  • 学会等名: Korea-Japan joint meeting on mucosal immunology.
• [学会発表] 腸管樹状細胞と粘膜ワクチンの開発 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第４１回日本リンパ学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 腸管微生物叢解析の最前線 (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子診療学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] Intestinal dendritic cell and mucosal vaccine development (2017)
  • 著者名/発表者名: 植松智
  • 学会等名: 第16回淡路島感染症免疫フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] Role of innate immunity in acute and chronic small intestinal radiation injury (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 1st International Workshop on Radiation-induced Stem Cell Injury and Regeneration
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Innovative prime-boost vaccine method strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: The 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Blockade of TLR3 protects mice from lethal radiation-induced gastrointestinal syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine & Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] Gut microorganisms in healthy Japanese subjects (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosuke Fujimoto, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [学会発表] Prime-boost vaccination with CpG ODN and curdlan strongly induces both systemic and mucosal immunity (2017)
  • 著者名/発表者名: Naoki Takemura, Satoshi Uematsu
  • 学会等名: 第46回日本免疫学会総会・学術集会
• [図書] 医学のあゆみ 3.【自然免疫の最前線】 内因性リガンドによる自然免疫系の活性化 腸管バリア機構と自然免疫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本 康介, 植松 智
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] 『糖尿病の最新治療』6.腸内細菌からみて (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤本康介, 植松智
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: フジメディカル出版