肺傷害に伴う線維芽細胞の場の記憶に関 する研究

• 研究課題/領域番号: 17K19546
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京理科大学 (2018); 東京大学 (2017)
• 研究代表者: 松島 綱治 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (50222427)
• 研究分担者: 上羽 悟史 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 准教授 (00447385)
• 研究協力者: 橋本 真一 ; 島岡 猛士 ; 七野 成之 ; 中島 拓弥 ; 青木 寛泰
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 病理学 / 免疫学 / 遺伝子 / 情報工学 / 線維芽細胞 / 養子移入 / トランスクリプトーム / プロテオグリカン

研究成果の概要

肺線維症は、線維芽細胞により主に産生される、細胞外基質の過剰沈着により重篤な肺機能障害に至る病態である。肺線維症はしばしば慢性炎症を伴うが、それらは細胞に遺伝子発現やゲノムの変化など場の記憶をもたらし、機能変化に繋がる。しかしながら、線維芽細胞における特異的介入手段の不足のため、それら機能変化の実態は未だ不明である。本研究では、由来の異なる間葉系細胞の線維芽細胞移入系を用い、肺傷害に伴う線維芽細胞intrinsicに生じる場の記憶を解析した。その結果、Dcn遺伝子が肺傷害収束後も発現低下が維持され、Dcn遺伝子を高発現している脂肪組織由来間葉系細胞は、炎症収束能があることが見出された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、傷害された肺環境下に置かれた場合の線維芽細胞における遺伝子発現変動のなかで、組織の由来の違いによらず発現変動する遺伝子群、また由来組織の特徴が保持されている遺伝子群があることが明らかとなった。線維芽細胞の一種である間葉系幹細胞は様々な部位より採取されて、移植による疾患治療応用が試みられているが、本研究よりその部位の違いによりその効果が異なる可能性が想定されるので、間葉系幹細胞の社会応用のためにはその由来の考慮もまた必要な可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptome network analysis identifies protective role of the LXR/SREBP-1c axis in murine pulmonary fibrosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shichino S, Ueha S, Hashimoto S, Otsuji M, Abe J, Tsukui T, Deshimaru S, Nakajima T, Kosugi-Kanaya M, Shand FH, Inagaki Y, Shimano H, Matsushima K.
  • 雑誌名: JCI Insight. 巻: 4(1) 号: 1 ページ: 122163-122163
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122163
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lung fibroblasts express a miR-19a-19b-20a sub-cluster to suppress TGF-β-associated fibroblast activation in murine pulmonary fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Souma Kunihiko、Shichino Shigeyuki、Hashimoto Shinichi、Ueha Satoshi、Tsukui Tatsuya、Nakajima Takuya、Suzuki Hiroshi I.、Shand Francis H. W.、Inagaki Yutaka、Nagase Takahide、Matsushima Kouji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 16642-16642
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34839-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reduction of Proliferating Olfactory Cells and Low Expression of Extracellular Matrix Genes Are Hallmarks of the Aged Olfactory Mucosa. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueha R, Shichino S, Ueha S, Kondo K, Kikuta S, Nishijima H, Matsushima K, Yamasoba T.
  • 雑誌名: Front Aging Neurosci 巻: 10 ページ: 86-86
  • DOI: 10.3389/fnagi.2018.00086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Single blood transfusion induces the production of donor-specific alloantibodies and regulatory T cells mainly in the spleen. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ueta H, Kitazawa Y, Sawanobori Y, Ueno T, Ueha S, Matsushima K, Matsuno K.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 2 ページ: 53-67
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx078
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased diversity with reduced "diversity evenness" of tumor infiltrating T-cells for the successful cancer immunotherapy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Takeda K, Nagaoka K, Iino T, Matsushita H, Ueha S, Aoki S, Matsushima K, Kubo M, Morikawa T, Kitaura K, Suzuki R, Kakimi K.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 1058-1058
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19548-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The HIV co-receptor CCR5 regulates osteoclast function. (2017)
  • 著者名/発表者名: Lee JW, Hoshino A, Inoue K, Saitou T, Uehara S, Kobayashi Y, Ueha S, Matsushima K, Yamaguchi A, Imai Y, Iimura T.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 2226-2226
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02368-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-Lasting Graft-Derived Donor T Cells Contribute to the Pathogenesis of Chronic Graft-versus-Host Disease in Mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kosugi-Kanaya M, Ueha S, Abe J, Shichino S, Shand FHW, Morikawa T, Kurachi M, Shono Y, Sudo N, Yamashita A, Suenaga F, Yokoyama A, Yong W, Imamura M, Teshima T, Matsushima K.
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 8 ページ: 1842-1842
  • DOI: 10.3389/fimmu.2017.01842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive single-cell transcriptome analysis reveals heterogeneity in endometrioid adenocarcinoma tissues. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto S, Tabuchi Y, Yurino H, Hirohashi Y, Deshimaru S, Asano T, Mariya T, Oshima K, Takamura Y, Ukita Y, Ametani A, Kondo N, Monma N, Takeda T, Misu S, Okayama T, Ikeo K, Saito T, Kaneko S, Suzuki Y, Hattori M, Matsushima K, et al.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 14225-14225
  • DOI: 10.1038/s41598-017-14676-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination of anti-CD4 antibody treatment and donor lymphocyte infusion ameliorates graft-versus-host disease while preserving graft-versus-tumor effects in murine allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueha S, Yokochi S, Ishiwata Y, Kosugi-Kanaya M, Shono Y, Shibayama S, Ito S, Matsushima K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 108 号: 10 ページ: 1967-1973
  • DOI: 10.1111/cas.13346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SIV targeting of CXCR3+CD4+ T cells in secondary lymphoid organs associates with robust CXCL10 expression in monocyte/macrophage subsets. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fujino, M., H. Sato, T. Okamura, A. Uda, S. Takeda, N. Ahmed, S. Shichino, T. Shiino, Y. Saito, S. Watanabe, C. Sugimoto, M. Kuroda, M. Ato, Y. Nagai, S. Izumo, K. Matsushima, M. Miyazawa, A. Ansari, F. Villinger, and K. Mori
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 印刷中 号: 13
  • DOI: 10.1128/jvi.00439-17
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] マウス肺線維症モデルへの間葉系幹細胞の移入ルートおよびドナーによる移入効率と治療効果の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島拓弥・七野成之・上羽悟史・松島綱治
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] マウス肺線維症モデルへの移入ルートおよびドナーによる移入効率と治療効果の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中島拓弥・七野成之・上羽悟史・松島綱治
  • 学会等名: 第18回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] ブレオマイシン誘導マウス肺線維症 モデルにおける経時的１細胞 トランスクリプトーム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 橋本 真一, 上羽 悟志, 松島 綱治
  • 学会等名: 第18回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] 細胞と分子の動きから観る臓器線維化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 津久井 達也, 橋本 真一, 大辻 幹哉, 上羽 悟史, 稲垣 豊, 島野 仁, 松島 綱治
  • 学会等名: 「炎症の慢性化機構の解明と制御に向けた基盤技術の創出」研究開発領域公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 炎症の遷延化・不可逆化に伴う臓器線維症の細胞基盤 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松島 綱治
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 担がんマウスにおけるCD8+ T細胞レパトアの臓器別解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 青木 寛泰, 橋本 真一, 荻原 春, 上羽 悟史, 松島 綱治
  • 学会等名: 第17回分子予防環境医学研究会大会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Aoki Hiroyasu, Shigeyuki Shichino, Ogiwara Haru, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] Transcriptome analysis reveals PDGF signaling-dependent regulation of myelofibrosis in murine chronic graft-versus-host diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki Shichino, Satoshi Ueha, Naoto Sudo, Mizuha Kosugi-Kanaya, Francis HW Shand, Teppei Morikawa, Shin-ichi Hashimoto, Takanori Teshima, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] An organ-wide transcriptome of stromal cells identifies the core signature of steady-state murine fibroblasts (2017)
  • 著者名/発表者名: Shigeyuki SHICHINO, Satoshi UEHA, Shin-ichi HASHIMOTO, Inagaki YUTAKA, Kouji MATSUSHIMA
  • 学会等名: 4th Lymphoid tissue meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 肺線維症における活性化線維芽細胞の起源とその活性化制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 上羽 悟史, 橋本 真一, 松島 綱治
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性GVHDにおける骨髄線維化の分子メカニズムの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 七野 成之, 上羽 悟史, 須藤 直人、小杉 瑞葉, 松島 綱治
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 36th Sapporo International?Cancer Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] An anti-CD4 depleting antibody reverses regulatory T cell-induced suppression of dendritic cells while preventing non-specific CD4+ T cell responses in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shoji Yokochi, Yoshiro Ishiwata, Francis Shand, Shohei Hori, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of a functional and transcriptional signature for tumor-infiltrating dendritic cells in mouse (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Haru Ogiwara, Shigeyuki Shichino, Jun Abe, Francis Shand, Shinichi Hashimoto, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 5th Annual Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 国際学会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Aoki Hiroyasu, Shigeyuki Shichino, Ogiwara Haru, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Kouji Matsushima
  • 学会等名: The 46th Japanese Society for Immunology
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+ T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Yasuhiro Aoki, Shigeyuki Shichino, Haru Ogiwara, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第21回日本がん免疫学会総会
• [学会発表] TCR sequencing reveals the generation and expansion of tumor-specific CD8+ T cell clones after anti-CD4 antibody treatment in tumor-bearing mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Ueha, Yasuhiro Aoki, Shigeyuki Shichino, Haru Ogiwara, Shinichi Hashimoto, Kazuhiro Kakimi, Satoru Ito, Kouji Matsushima
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗CD4抗体とDLIを併用した同種造血幹細胞移植による低免疫原性固形がん治療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上羽 悟史、石渡 義郎、橫地祥司、伊藤哲、松島綱治
  • 学会等名: 第26回 日本癌病態治療研究会
• [学会発表] 担がんマウスにおけるCD8+ T細胞レパトアの臓器別解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 青木 寛泰、七野 成之、橋本 真一、上羽 悟史、松島 綱治
  • 学会等名: 第3回日本骨免疫学会