Toll様受容体による内在性レトロウィルス制御機構の分子基盤解明

• 研究課題/領域番号: 17K19548
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 三宅 健介 東京大学, 医科学研究所, 教授 (60229812)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 自然免疫 / Toll様受容体 / 免疫学

研究成果の概要

内在性レトロウイルスの活性化は、核酸特異的Toll-like receptor (TLR)によって制御されていることが明らかになりつつある。本研究では、内在性レトロウイルスの活性化とそれに対するTLR7の応答について解析した。結果として、一つの遺伝子を欠損させるとTLR7の応答性が高くなることを見出した。その遺伝子を欠損した細胞における内在性レトロウイルスの発現を検討したところ、亢進していることが明らかとなった。今後、この細胞において、TLR7を活性化する内在性ウイルスについての解析を進める。

研究成果の学術的意義や社会的意義

内在性レトロウイルスは、ゲノムにコードされているにも関わらず、外来性のウイルスと同じように核酸特異的Toll様受容体（Toll-like receptor, TLR）に認識されることが分かっている。核酸特異的TLRがないと、内在性レトロウイルスが活性化されてしまう。本研究では、内在性レトロウイルスの制御機構とTLR7の活性化の関係について検討した。本研究の結果は、内在性レトロウイルスの制御機構の解明に貢献しうる。

研究成果

• [雑誌論文] ADP-ribosylation factor-like 8b is required for the development of mouse models of systemic lupus erythematosus (2019)
  • 著者名/発表者名: Saitoh Shin-Ichiroh、Saitoh Yoshiko Mori、Kontani Kenji、Sato Katsuaki、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 4 ページ: 225-237
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy084
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cytidine deaminase enables Toll-like receptor 8 activation by cytidine or its analogs. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furusho K, Shibata T, Sato R, Fukui R, Motoi Y, Zhang Y, Saitoh SI, Ichinohe T, Moriyama M, Nakamura S, Miyake, K.
  • 雑誌名: International immunology. 巻: 31 号: 3 ページ: 167-173
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy075
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combating herpesvirus encephalitis by potentiating a TLR3-mTORC2 axis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato R, Kato A, Chimura T, Saitoh SI, Shibata T, Murakami Y, Fukui R, Liu K, Zhang Y, Arii J, Sun-Wada GH, Wada Y, Ikenoue T, Barber GN, Manabe T, Kawaguchi Y, Miyake K.
  • 雑誌名: Nat Immunol. 巻: 19 号: 10 ページ: 1071-1082
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0203-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanisms controlling nucleic acid-sensing Toll-like receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Kensuke、Shibata Takuma、Ohto Umeharu、Shimizu Toshiyuki、Saitoh Shin-Ichiroh、Fukui Ryutaro、Murakami Yusuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 30 号: 2 ページ: 43-51
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TLR7 mediated viral recognition results in focal type I interferon secretion by dendritic cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Saitoh SI, Abe F, Kanno A, Tanimura N, Mori Saitoh Y, Fukui R, Shibata T, Sato K, Ichinohe T, Hayashi M, Kubota K, Kozuka-Hata H, Oyama M, Kikko Y, Katada T, Kontani K and Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8 号: 1 ページ: 1592-1592
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01687-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 8 ページ: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The protective effect of the anti-Toll-like receptor 9 antibody against acute cytokine storm caused by immunostimulatory DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Saitoh SI, Sato R, Miyake K.
  • 雑誌名: Scientific Report 巻: 7 号: 1 ページ: 44042-44054
  • DOI: 10.1038/srep44042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Selectivity of Human TLR9 for Double CpG Motifs and Implications for the Recognition of Genomic DNA (2017)
  • 著者名/発表者名: Pohar J, Yamamoto C, Fukui R, Cajnko MM, Miyake K, Jerala R, Bencina M
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 198 号: 5 ページ: 2093-2104
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1600757
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Mechanism controlling TLR7 and their regulation in diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: International Union of Biochemistry and Molecular Biology 2018 (IUBMB2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism controlling TLR7 and their regulation in diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: 51st annual meeting of the society for leukocyte biology and 15th biennial meeting of the international endotoxin and innate immunity society
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism controlling TLR7 and their regulation in diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 9th Asian congress of pediatric infectious diseases
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechanism controlling TLR7 and their regulation in diseases (2018)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Miyake
  • 学会等名: The 47th annual meeting of the Japanese society for immunology
  • 国際学会 / 招待講演