核内アミノ酸による細胞制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19555
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 病理病態学、感染・免疫学およびその関連分野
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 森井 英一 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (10283772)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 腫瘍 / 遺伝子発現 / 腫瘍代謝 / アミノ酸 / ピルビン酸代謝 / 活性酸素 / 細胞増殖 / 光学異性体 / 腫瘍悪性度 / 腫瘍幹細胞 / 細胞機能

研究成果の概要

アミノ酸はタンパク質を構成するが、それ以外にも細胞内の代謝に深く関与することがわかっている。今回の研究では、細胞内の代謝のみならず遺伝子発現にもアミノ酸が深く関与することを明らかにした。セリンはアミノ酸の一種であるが、光学異性体としてD体とL体が存在する。通常はL体が生理活性を有するが、D体をL体に変換するセリンラセマーゼが大腸癌で高発現していることに注目した。その結果、セリンラセマーゼは細胞制御に重要なピルビン酸をD体、L体のいずれのセリンからも産生する重要な役割を担っていることがわかった。また様々な遺伝子のepigeneticな発現制御にも関与していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アミノ酸は従来、タンパク質やペプチドの構成体としてしか考えられていなかったが、それ以外にも様々な細胞機能に関与することが明らかにされつつある。本研究では、これまでアルギニン代謝が腫瘍の悪性化に重要であることを明らかにしており、さらに今回、エネルギー代謝に重要な役割を担うピルビン酸の産生にもセリンの光学異性体を変換する物質が関与することを新たに見出し、これらが遺伝子発現をも制御していることを報告した。アミノ酸の様々な機能を明らかにしており、これらは新たな腫瘍治療のターゲットとなりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Serine racemase enhances growth of colorectal cancer by producing pyruvate from serine (2020)
  • 著者名/発表者名: Kenji Ohshima, Satoshi Nojima, Shinichiro Tahara, Masako Kurashige, Keisuke Kawasaki, Yumiko Hori, Moyu Taniguchi, Yutaka Umakoshi, Daisuke Okuzaki, Naoki Wada, Jun-ichiro Ikeda, Eiichiro Fukusaki & Eiichi Morii
  • 雑誌名: Nature Metabolism volume 巻: 2 号: 1 ページ: 81-96
  • DOI: 10.1038/s42255-019-0156-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tumour Grade Significantly Correlates With Total Dysfunction of Tumour Tissue-Infiltrating Lymphocytes in Renal Cell Carcinoma (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawashima A, Kanazawa T, Kidani Y, Yoshida T, Hirata M, Nishida K, Nojima S, Yamamoto Y, Kato T, Hatano K, Ujike T, Nagahara A, Fujita K, Morimoto-Okazawa A, Iwahori K, Uemura M, Imamura R, Ohkura N, Morii E, Sakaguchi S, Wada H, Nonomura N.
  • 雑誌名: Sci Rep . 巻: 10 号: 1 ページ: 6220-6220
  • DOI: 10.1038/s41598-020-63060-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] SDPR Regulates ALDH1 via ILK Signaling in Endometrioid Carcinoma Cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tahara S, Nojima S, Ohshima K, Hori Y, Kurashige M, Wada N, Motoyama Y, Okuzaki D, Ikeda JI, Morii E.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: in press 号: 5 ページ: 1804-1813
  • DOI: 10.1111/cas.14007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Origin of cancer-associated fibroblasts and tumor-associated macrophages in humans after sex-mismatched bone marrow transplantation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurashige M, Kohara M, Ohshima K, Tahara S, Hori Y, Nojima S, Wada N, Ikeda JI, Miyamura K, Ito M, Morii E.
  • 雑誌名: Commun Biol. 巻: 1 号: 1 ページ: 131-131
  • DOI: 10.1038/s42003-018-0137-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of glutamine on lymphoplasmacytic lymphoma, especially on the viewpoint of the differentiation into vulnerable subpopulation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wada N, Nojima S, Tahara SI, Ohshima K, Kurashige M, Kawasaki K, Tone M, Kusumoto S, Ikeda JI, Morii E.
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 214 号: 10 ページ: 1667-1674
  • DOI: 10.1016/j.prp.2018.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adenylosuccinate lyase enhances aggressiveness of endometrial cancer by increasing killer cell lectin-like receptor C3 expression by fumarate (2018)
  • 著者名/発表者名: Park Haengki、Ohshima Kenji、Nojima Satoshi、Tahara Shinichiro、Kurashige Masako、Hori Yumiko、Okuzaki Daisuke、Wada Naoki、Ikeda Jun-ichiro、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Lab Invest 巻: in press 号: 4 ページ: 449-461
  • DOI: 10.1038/s41374-017-0017-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Detection of epidermal growth factor receptor mutations in lung adenocarcinoma cytological specimens by immunocytochemistry (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Masami、Nagatomo Tadasuke、Ohnishi Takafumi、Kawashima Mayumi、Naitoh Akira、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 7 ページ: 981-987
  • DOI: 10.3892/mco.2017.1451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of cytological analysis in the diagnosis of pancreatic undifferentiated rhabdoid carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Tahara Shinichiro、Takeyari Misa、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 68 号: 1 ページ: 56-58
  • DOI: 10.1111/pin.12616
  • 査読あり
• [雑誌論文] ALDH enzyme activity is regulated by Nodal and histamine in the A549 cell line (2017)
  • 著者名/発表者名: Jiang Yang、Li Hui、Wang Yi、Tian Tian、He Yan、Jin Yinji、Han Changsong、Jin Xiaoming、Zhang Fengmin、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Oncol Lett14 巻: 14 ページ: 6955-6961
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7057
  • 査読あり
• [雑誌論文] The activated conformation of integrin β7 as a target for multiple myeloma-specific chimeric antigen receptor T cell therapy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosen N, Matsunaga Y, Hasegawa K, Matsuno H, Nakamura Y, Makita M, Watanabe K, Yoshida M, Satoh K, Morimoto S, Fujiki F, Nakajima H, Nakata J, Nishida S, Tsuboi A, Oka Y, Manabe M, Ichihara H, Aoyama Y, Mugitani A, Nakao T, Hino M, Uchibori R, Ozawa K, Baba Y, et al.
  • 雑誌名: Nat. Med. 巻: 23 号: 12 ページ: 1436-1443
  • DOI: 10.1038/nm.4431
  • 査読あり
• [雑誌論文] CUBIC pathology: three-dimensional imaging for pathological diagnosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nojima Satoshi、Susaki Etsuo A.、Yoshida Kyotaro、Takemoto Hiroyoshi、Tsujimura Naoto、Iijima Shohei、Takachi Ko、Nakahara Yujiro、Tahara Shinichiro、Ohshima Kenji、Kurashige Masako、Hori Yumiko、Wada Naoki、Ikeda Jun-ichiro、Kumanogoh Atsushi、Morii Eiichi、Ueda Hiroki R.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 9269-9269
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09117-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Non-labeling multiphoton excitation microscopy as a novel diagnostic tool for discriminating normal tissue and colorectal cancer lesions (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsui Takahiro、Mizuno Hiroki、Sudo Takao、Kikuta Junichi、Haraguchi Naotsugu、Ikeda Jun-ichiro、Mizushima Tsunekazu、Yamamoto Hirofumi、Morii Eiichi、Mori Masaki、Ishii Masaru
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 6959-6959
  • DOI: 10.1038/s41598-017-07244-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Massive tumor embolism in the abdominal aorta from pulmonary squamous cell carcinoma: Case report and review of the literature (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima Kenji、Tsujii Yuri、Sakai Kazuya、Oku Hiroshi、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Pathology International 巻: 67 号: 9 ページ: 467-471
  • DOI: 10.1111/pin.12554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of plasma-activated medium on the decrease of tumorigenic population in lymphoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Wada Naoki、Ikeda Jun-ichiro、Tanaka Hiromasa、Sakakita Hajime、Hori Masaru、Ikehara Yuzuru、Morii Eiichi
  • 雑誌名: Pathol Res Pract 巻: 213 号: 7 ページ: 773-777
  • DOI: 10.1016/j.prp.2017.04.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Argininosuccinate Synthase 1-Deficiency Enhances the Cell Sensitivity to Arginine through Decreased DEPTOR Expression in Endometrial Cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohshima K, Nojima S, Tahara S, Kurashige M, Hori Y, Hagiwara K, Okuzaki D, Oki S, Wada N, Ikeda JI, Kanai Y, Morii E.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 号: 1 ページ: 45504-45504
  • DOI: 10.1038/srep45504
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 病理診断におけるAIと専門医のあり方 (2019)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 日本学術会議公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 変遷する腫瘍の源 (2018)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 第15回日本病理学会カンファレンス
  • 招待講演
• [学会発表] がん幹細胞の病理 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 日本病理学会
  • 招待講演
• [学会発表] コンパニオン診断の実際 現状と今後 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森井英一
  • 学会等名: 日本臨床細胞学会
  • 招待講演
• [備考] 大腸がんの創薬ターゲットになり得る新規がん代謝経路を発見
  • URL: https://resou.osaka-u.ac.jp/ja/research/2020/20200120_2