新規の転写伸長制御因子Med26を標的とした腫瘍治療シーズ開発基盤の確立

• 研究課題/領域番号: 17K19578
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 高橋 秀尚 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (30423544)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 遺伝子発現制御 / 転写 / 腫瘍性疾患 / 抗腫瘍剤 / 転写制御 / 転写伸長 / 創薬 / RNAポリメラーゼII / 腫瘍

研究成果の概要

本研究の目的は、Med26とSECとの結合を阻害する化合物を同定し、がん細胞や急性白血病細胞の増殖を抑制する抗腫瘍薬開発の基盤を確立することである。Med26は、そのN末端ドメイン（NTD）によってSEC結合し、腫瘍関連遺伝子の発現を促進する。本研究で、酵母の転写因子GAL4のDNA結合ドメインをMed26のNTDと融合させたGAL4-Med26-NTDは、SECと結合することによって、細胞内で強い転写活性を発揮することがわかった。そこで、本研究ではGAL4-Med26-NTDを安定に発現し、de novoの転写活性を検出する細胞株を作製した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

転写伸長因子P-TEFbをリクルートするBRD4の阻害剤JQ1は、強い抗腫瘍効果を発揮することから世界的に注目されている。Med26の阻害剤は、SEC（2つの転写伸長因子P-TEFbとELL/EAF）のリクルートを阻害することから、得られる可能性のある化合物はJQ1よりも強い抗腫瘍効果を発揮することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Stowers Institute for Medical Research(米国)
• [雑誌論文] Loss of TRIM29 Alters Keratin Distribution to Promote Cell Invasion in Squamous Cell Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yanagi T, Watanabe M, Hata H, Kitamura S, Imafuku K, Yanagi H, Homma A, Wang L, Takahashi H, Shimizu H, Hatakeyama S.
  • 雑誌名: Cancer Res 巻: 78 号: 24 ページ: 6795-6806
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-18-1495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-Sez6l2 antibody, detected in a patient with immune-mediated cerebellar ataxia, inhibits complex formation of GluR1 and Sez6l2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: J. Neurol. 巻: 265 号: 4 ページ: 962-965
  • DOI: 10.1007/s00415-018-8785-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations in bassoon in individuals with familial and sporadic progressive supranuclear palsy-like syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Yabe I, Yaguchi H, Kato Y, Miki Y, Takahashi H, Tanikawa S, Shirai S, Takahashi I, Kimura M, Hama Y, Matsushima M, Fujioka S, Kano T, Watanabe M, Nakagawa S, Kunieda Y, Ikeda Y, Hasegawa M, Nishihara H, Ohtsuka T, Tanaka S, Tsuboi Y, Hatakeyama S, Wakabayashi K, Sasaki H
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 819-819
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19198-0
  • NAID: 120006377499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Brain-Derived Neurotrophic Factor Improves Limited Exercise Capacity in Mice With Heart Failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Junichi、et al. Hatakeyama Shigetsugu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Otsuka Yutaro、Sabe Hisataka、Tsutsui Hiroyuki、Anzai Toshihisa
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 18 ページ: 2064-2066
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.035212
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sez6l2 regulates phosphorylation of ADD and neuritogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Yaguchi, H., Yabe, I., Takahashi, H., Watanabe, M., Nomura, T., Kano, T., Matsumoto, M., Nakayama, K.I., Watanabe, M. and Hatakeyama, S.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 494 号: 1-2 ページ: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.10.047
  • 査読あり
• [学会発表] The role of Mediator in transcription termination. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi H, Amol Ranjan, Shiyuan Chen, Shibata M, Takigawa I, Watanabe M, Tsukiyama T, Fujii S, Yamamoto J, Yamaguchi Y, Matsumoto M, Nakayama K, Suzuki Y, Sato C, Sato S, Ronald C. Conaway, Joan W. Conaway, Hatakeyama S:
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] メディエーター複合体のサブユニットMED26による転写制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 秀尚
  • 学会等名: 第12回日本エピジェネティクス研究会年会
  • 招待講演
• [学会発表] Human Mediator subunit MED26 plays a role in 3’-end processing of replication dependent Histone mRNA through recruitment of little elongation complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidehisa Takahashi, Mio Shibata, Ichigaku Takigawa, Masashi Watanabe, Junichi Yamamoto, Yuki Yamaguchi, Joan W. Conaway, Ronald C. Conaway, Shigetsugu Hatakeyama
  • 学会等名: CSHL meeting on Mechanisms of Eukaryotic Transcription, Cold Spring Harbor Laboratory
  • 国際学会
• [学会発表] メディエーター複合体による転写終結制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋秀尚，柴田美音，瀧川一学，渡部昌，築山忠維，藤井聡，飯田緑，山本淳一，山口雄輝，Amol Ranjan，Shigeo Sato，Chieri-tomomori Sato，Joan W. Conaway，Ronald C. Conaway，畠山鎮次
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [備考] 横浜市立大学・大学院医学研究科・分子細胞生物学教室
  • URL: https://ycu-molecularbiology.jp/