がん未分化性獲得過程におけるゲノム異常と転写調節のクロストーク

• 研究課題/領域番号: 17K19585
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 平尾 敦 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (90343350)
• 研究協力者: 小林 昌彦
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 脳腫瘍 / 幹細胞 / がん幹細胞 / がん

研究成果の概要

ゲノム編集技術を用いて，ヒトグリオーマで認められる主要遺伝子変異（CDKN2A，PTEN，NF1，TP53）を初代培養アストロサイトに導入したところ，不死化や増殖能の亢進が観察された。しかし，この不死化アストロサイトは，患者由来サンプルと比較して，僅かなスフィア形成能を有するのみであった。既知の幹細胞性獲得転写因子の強制発現は，分化した脳腫瘍細胞においては未分化性獲得に寄与したものの，アストロサイトでは不十分であり，更なる遺伝子異常あるいはシグナル異常が必要であると考えられた。一方，本研究において，新規の幹細胞可視化システムを構築したため，今後の未知因子の探索に有用であると期待された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により，がんの幹細胞特性の獲得には多くの因子の異常が複雑に関連していることが明らかとなった。また，本研究で得られた解析ツールを用いることにより，今後，未分化性獲得に必須のシグナルや治療標的を特定することにつながると期待された。本研究を通して得られた成果は，がんの診断，予防，治療の発展に寄与すると考えられ，将来，健康福祉の観点から社会に貢献することが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Reciprocal regulation of STING and TCR signaling by mTORC1 for T-cell activation and function (2019)
  • 著者名/発表者名: Imanishi Takayuki、Unno Midori、Kobayashi Wakana、Yoneda Natsumi、Matsuda Satoshi、Ikeda Kazutaka、Hoshii Takayuki、Hirao Atsushi、Miyake Kensuke、Barber Glen N、Arita Makoto、Ishii Ken J、Akira Shizuo、Saito Takashi
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 2 号: 1 ページ: e201800282-e201800282
  • DOI: 10.26508/lsa.201800282
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Spred1 Safeguards Hematopoietic Homeostasis against Diet-Induced Systemic Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Yamazaki Satoshi、Eto Koji、Ema Hideo、Kobayashi Masahiko、Ueno Masaya、Ohta Kumiko、Arai Yuriko、Hara Eiji、Harada Kenichi、Oshima Masanobu、Oshima Hiroko、Arai Fumio、Yoshimura Akihiko、Nakauchi Hiromitsu、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 22 号: 5 ページ: 713-725
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.04.002
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Autophagy inhibition synergizes with calcium mobilization to achieve efficient therapy of malignant gliomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Vu HT, Kobayashi M, Hegazy AM, Tadokoro Y, Ueno M, Kasahara A, Takase Y, Nomura N, Peng H, Ito C, Ino Y, Todo T, Nakada M, Hirao A
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 8 ページ: 2497-2508
  • DOI: 10.1111/cas.13695
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] JLP-JNK signaling protects cancer cells from reactive oxygen species-induced cell death (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Rong、Gunarta I. Ketut、Suzuki Ryusuke、Boldbaatar Jambaldorj、Nakazato Ryota、Yuliana Dewi、Davaakhuu Gantulga、Oyunsuren Tsendsuren、Takamatsu Nobuhiko、Kobayashi Masahiko、Hirao Atsushi、Yoshioka Katsuji
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 501 号: 3 ページ: 724-730
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.05.055
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct roles of Rheb and Raptor in activating mTOR complex 1 for the self-renewal of hematopoietic stem cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Hui Peng, Atsuo Kasada, Masaya Ueno, Takayuki Hoshii, Yuko Tadokoro, Naho Nomura, Chiaki Ito, Yusuke Takase, Ha Thi Vu, Masahiko Kobayashi, Bo Xiao, Paul F. Worley, Atsushi Hirao
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 495 号: 1 ページ: 1129-1135
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.140
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Functional dissection of hematopoietic stem cell populations with a stemness-monitoring system based on NS-GFP transgene expression (2017)
  • 著者名/発表者名: Ali Mohamed A. E.、Fuse Kyoko、Tadokoro Yuko、Hoshii Takayuki、Ueno Masaya、Kobayashi Masahiko、Nomura Naho、Vu Ha Thi、Peng Hui、Hegazy Ahmed M.、Masuko Masayoshi、Sone Hirohito、Arai Fumio、Tajima Atsushi、Hirao Atsushi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 11442-11442
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11909-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of antipsychotic drug fluspirilene as a potential anti-glioma stem cell drug (2017)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Furuta T, Sabit H, Kitabayashi T, Jiapaer S, Kobayashi M, Ino Y, Todo T, Teng L, Hirao A, Zhao SG, Nakada M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 67 ページ: 111728-111741
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22904
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Metabolic Regulation of Stemness in Malignant Hematopoiesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: Eleventh AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The nutrient signals in self-renewal of hematopoietic stem cells and tumorigenesis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: 2019 US-Japan Symposium on Normal/Malignant Hematopoiesis and Novel Therapies for Hematologic Malignancies
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic Regulation of Stemness in Malignant Hematopoiesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: International symposium on drug discovery (Joint symposium of Univ. of Tokyo and Novartis Institute)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Metabolic Control of Cancer Stemness. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirao A
  • 学会等名: The 2nd NanoLSI Symposium in London
  • 国際学会 / 招待講演