パッセンジャー変異合成致死性による新規がん代謝治療標的探索

• 研究課題/領域番号: 17K19586
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 高橋 智聡 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (50283619)
• 研究協力者: 河野 晋
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: がん / 代謝 / SUCLA2 / 合成致死性 / RB / SUCLG2 / 創薬標的 / がん代謝 / ゲノム異常 / パッセンジャー欠失

研究成果の概要

当初SUCLA2のアイソザイムであるSUCLG2の阻害が合成致死性を発揮すると考えたが、その効果は、限定的であった。そこで、我々は、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株とそこにSUCLA2を再構成した前立腺がん細胞株を作成、CRISPR-CAS9ライブラリーを用い、SUCLA2を欠く前立腺がん細胞株において特異的にドロップアウトする代謝遺伝子を検索し、8の候補遺伝子を得た。さらに我々は、SUCLA2欠失前立腺がん特異的に細胞死を誘導する化合物のスクリーニングを行い、現在までに、天然化合物ライブラリーのスクリーニングから、化合物2種がSUCLA2欠失株特異的に細胞傷害性を示すことを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

RB遺伝子の近傍に位置するSUCLA2が、RB遺伝子領域の欠失に極めて頻繁に巻き込まれることが判った。SUCLA2は重要な代謝酵素をコードするので、この遺伝子欠損と合成致死性を示す標的分子を探索した。遺伝子欠損が合成致死性を発揮する遺伝子を８種、その作用が合成致死性を発揮する化合物２種を特定した。特定のゲノム異常を持つがんを標的にする副作用の少ない薬剤の開発につながると思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Regucalcin confers resistance to amyloid-β toxicity in neuronally differentiated PC12 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Murata Tomiyasu、Yamaguchi Masayoshi、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Kakimoto Mitsumi、Sugimura Yukiko、Kamihara Mako、Hikita Kiyomi、Kaneda Norio
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 3 ページ: 349-360
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12374
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Involvement of prokineticin 2-expressing neutrophil infiltration in 5-fluorouracil-induced aggravation of breast cancer metastasis to lung. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, Muranaka H, Tanabe Y, Takahashi C, Matsugo S, Mukaida N.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1515-1525
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0845
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphate receptor-2 facilitates pulmonary fibrosis through potentiating IL-13 pathway in macrophages. (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhao J, Okamoto Y, Asano Y, Ishimaru K, Aki S, Yoshioka K, Takuwa N, Wada T, Inagaki Y, Takahashi C, Nishiuchi T, Takuwa Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13(5)
  • NAID: 120006605152
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overcoming Resistance to Dual Innate Immune and MEK Inhibition Downstream of KRAS (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 34 号: 3 ページ: 439-452.e6
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.08.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer stem-like properties and gefitinib resistance are dependent on purine synthetic metabolism mediated by the mitochondrial enzyme MTHFD2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Tatsunori、Nakata Asuka、Chen Xiaoxi、Nishi Kurumi、Meguro-Horike Makiko、Sasaki Soichiro、Kita Kenji、Horike Shin-ichi、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Igarashi Kaori、Murayama Takahiko、Kohno Susumu、Takahashi Chiaki、Mukaida Naofumi、Yano Seiji、Soga Tomoyoshi、Tojo Arinobu、Gotoh Noriko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38 号: 14 ページ: 2464-2481
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0589-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The RB?IL-6 axis controls self-renewal and endocrine therapy resistance by fine-tuning mitochondrial activity (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima S、Yoshida A、Kohno S、Li F、Suzuki S、Nagatani N、Nishimoto Y、Sasaki N、Muranaka H、Wan Y、Thai T C、Okahashi N、Matsuda F、Shimizu H、Nishiuchi T、Suzuki Y、Tominaga K、Gotoh N、Suzuki M、Ewen M E、Barbie D A、Hirose O、Tanaka T、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 号: 36 ページ: 5145-5157
  • DOI: 10.1038/onc.2017.124
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MicroRNA-140 mediates RB tumor suppressor function to control stem cell-like activity through interleukin-6. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida A, Kitajima S, Li F, Chaoyang C, Yujiro T, Susumu K, Wan Y, Naoyuki H, Hayato M, Nishimoto Y, Nagatani N, Nishiuchi T, Thai T C, Suzuki S, Nakao S, Tanaka T, Hirose O, Barbie D A and Takahashi C.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 13872-85
  • DOI: 10.18632/oncotarget.14681
  • NAID: 120006226780
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A distinct function of the retinoblastoma protein in the control of lipid composition identified by lipidomic profiling (2017)
  • 著者名/発表者名: Muranaka H、Hayashi A、Minami K、Kitajima S、Kohno S、Nishimoto Y、Nagatani N、Suzuki M、Kulathunga L A N、Sasaki N、Okada N、Matsuzaka T、Shimano H、Tada H、Takahashi C
  • 雑誌名: Oncogenesis 巻: 6 号: 6 ページ: e350-e350
  • DOI: 10.1038/oncsis.2017.51
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucoraphanin ameliorates obesity and insulin resistance through adipose tissue browning and reduction of metabolic endotoxemia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata N, Xu L, Kohno S, Ushida Y, Aoki Y, Umeda R, Fuke N, Zhuge F, Ni Y, Nagashimada M, Takahashi C, Suganuma H, Kaneko S and Ota T.
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1222-1236
  • DOI: 10.2337/db16-0662
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intersection of retinoblastoma tumor suppressor function, stem cells, metabolism, and inflammation (2017)
  • 著者名/発表者名: Kitajima Shunsuke、Takahashi Chiaki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 108 号: 9 ページ: 1726-1731
  • DOI: 10.1111/cas.13312
  • NAID: 120006370944
• [学会発表] 前立腺がんにおけるRBホモ欠損に伴う脆弱性の獲得. (2018)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 髙橋智聡.
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
• [学会発表] 前立腺がんにおけるRBホモ欠損に伴う脆弱性の獲得 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野晋, Paing Linn, 髙橋智聡
  • 学会等名: 第5回がんと代謝研究会
• [図書] 実験医学増刊号「RBとがんの代謝」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野晋、村中勇人、北嶋俊輔、佐々木信成、鈴木美砂、髙橋智聡
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 髙橋智聡研究室HP
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 髙橋智聡研究室ホームページ
  • URL: http://omb.w3.kanazawa-u.ac.jp/index.html