乳がんにおける休眠抑制因子群再活性化を利用した創薬研究

• 研究課題/領域番号: 17K19601
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 片桐 豊雅 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 教授 (60291895)
• 研究協力者: 吉丸 哲郎 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 講師 (80424729) ; 松下 洋輔 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 助教 (70634450) ; 尾野 雅哉 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, ユニット長 (00270900) ; 水口 賢司 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 バイオインフォマティクスプロジェクト, プロジェクトリーダー (50450896) ; 大高 章 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(薬学系), 教授 (20201973)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: breast cancer / drug discovery / multistep carcinogenesis / タンパク相互作用阻害 / tumor suppressor / 乳がん / ミトコンドリア / がん抑制因子 / がん特異的発現亢進因子 / HER2 / 創薬

研究成果の概要

申請者はERα陽性乳癌細胞において発現亢進するBIG3―PP1α複合体が、がん抑制因子PHB2の脱リン酸化を介した抑制機能阻害を導くことを明らかにした。また、BIG3-PHB2結合阻害ペプチドにて抗腫瘍効果誘導にも成功した。本研究計画では、BIG3によるPHB2の不活化機構に基づいたがん抑制因子群の機能喪失機構と多段階発がん説の提唱および抑制因子群活性化創薬を目指す。研究期間中に(1)新規BIG3結合因子の同定,(2)無傷なBIG3結合抑制候補因子の同定,(3)BIG3-PHB2結合阻害ペプチドの改良開発を遂行した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

乳がんでは、エストロゲン受容体(ER),プロゲステロン受容体(PgR)、HER2の三大受容体の発現に基づいた治療薬が主流であるが、これら受容体の活性化機序は多岐にわたり、その陽性率だけで治療方針の決定ができない症例も少なくない。その原因として、申請者らが同定したBIG3による抑制因子PHB2の制御がこれまで知られていなかったことがあげられる。本研究における、BIG3複合体によるPHB2の抑制活性の制御を介した乳がん多段階発がんの分子機序の解明は、これまでの治療指針、特に、既存の乳がん治療薬耐性症例に対する治療を大きく変える重要な知見を提供すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Germline pathogenic variants of 11 breast cancer genes in 7,051 Japanese patients and 11,241 controls. (2019)
  • 著者名/発表者名: Momozawa Y, Iwasaki Y, Parsons MT, Kamatani Y, Takahashi A, Tamura C, Katagiri T, Yoshida T, Nakamura S, Sugano K, Miki Y, Hirata M, Matsuda K, Spurdle AB, Kubo M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 9 号: 1 ページ: 4083-4083
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06581-8
  • NAID: 120006949472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A DDX31/mutant-p53/EGFR axis promotes multistep progression of muscle invasive bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Daizumoto Kei、Yoshimaru Tetsuro、Matsushita Yosuke、Fukawa Tomoya、Uehara Hisaori、Ono Masaya、Komatsu Masato、Kanayama Hiro-omi、Katagiri Toyomasa
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: － 号: 9 ページ: 2528-2528
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Frequent downregulation of LRRC26 by epigenetic alterations is involved in the malignant progression of triple-negative breast cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa Yoshimasa、Matsushita Yosuke、Suzuki Hiromu、Komatsu Masato、Yoshimaru Tetsuro、Kimura Ryuichiro、Yanai Ayako、Honda Junko、Tangoku Akira、Sasa Mitsunori、Miyoshi Yasuo、Katagiri Toyomasa
  • 雑誌名: International Journal of Oncology 巻: － ページ: 4301-4301
  • DOI: 10.3892/ijo.2018.4301
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A first-in-human study investigating biodistribution, safety and recommended dose of a new radiolabeled MAb targeting FZD10 in metastatic synovial sarcoma patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Giraudet A-L, Cassier AP, Iwao-Fukukawa C, Garin G, Badel J-N, Kryza D, Chabaud K, Gilles-Afchain L, Clapisson G, Desuzinges C, Sarrut D, Halty A, Italiano A, Mori M, Tsunoda T, Katagiri T, Nakamura Y, Alberti L, Cropet C, Baconnier S, Berge-Montamat S, Pérol D, Blay J-Y
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 646-646
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4544-x
  • NAID: 120006814096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] alpha-particle therapy for synovial sarcoma in the mouse using an astatine-211-labeled antibpdy against fizzled homolog 10. (2018)
  • 著者名/発表者名: Li HK, Sugyo A, Tsuji AB, Morokoshi Y, Minegishi K, Nagasu K, Kanda H, Harada Y, Nagayama S, Katagiri T, Nakamura Y, Higashi T, Hasegawa S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 109 号: 7 ページ: 2302-2309
  • DOI: 10.1111/cas.13636
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Critical Role of Estrogen Receptor Alpha O-Glycosylation by N-Acetylgalactosaminyltransferase 6 (GALNT6) in Its Nuclear Localization in Breast Cancer Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Deng, B., Tarhan, Y.E., Ueda, K., Ren, L., Katagiri, T., Park, J.H., and Nakamura, Y.
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 20 号: 10 ページ: 1038-1044
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.08.006
  • NAID: 120007027664
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A prospective study to examine the accuracies and efficacies of prediction systems for response to neoadjuvant chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Zembutsu H, Takata R, Matsuura T, Kato R, Kanehira M, Iwasaki K, Yamada N, Katagiri T, Sugai T, Fujioka T, Nakamura Y, Obara W.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 16 ページ: 5775-5784
  • DOI: 10.3892/ol.2018.9330
  • NAID: 120007099372
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Targeting RHBDL2-SLC1A5 axis to overcome chemoresistance and progression intriple negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: International Society of Precision Cancer Medicine (ISPCM) Annual Meeting 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] DDX31 cooperates with mutant p53 and EGFR to promote the multistep progression of invasive bladder cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri, Kei Daizumoto, Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Tomoya Fukawa, Ono Masaya and Hiro-omi Kanayama
  • 学会等名: American Association For Cancer Research ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Overcoming trastuzumab resistance in HER2-overexpressing breast cancer by utilizing PHB2, a tumor suppressor of multiple resistance pathways (2018)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Yoshimaru, Yosuke Matsushita, Sasa Mitsunori, Miyoshi Yasuo and Toyomasa Katagir
  • 学会等名: American Association for Cancer Research ANNUAL MEETING 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Stapled BIG3 helical peptide ERAP potentiates anti-tumor activity for breast cancer therapeutics (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: International Society of Precision Cancer Medicine Annual Meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 乳がん細胞における小胞体-ゴルジ体間シャトルを通じたIRE1活性化機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 片桐 豊雅
  • 学会等名: 第91会日本生化学会大会
• [学会発表] BIG3-PKA-PP1Cα複合体による癌抑制因子PHB2不活性化を介したトラスツズマブ耐性乳癌増殖機構と新規治療法開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉丸 哲郎, 松下 洋輔, 笹 三徳, 三好 康雄, 片桐 豊雅
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規Aキナーゼアンカータンパク質BIG3による抑制因子PHB2の制御はHER2乳癌細胞増殖に必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 吉丸 哲郎，松下 洋輔，片桐 豊雅
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Novel therapeutic strategy for breast cancer utilizing activation of tumor suppressor PHB2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: The 34th Radiation Biology Center Internationl Symposium
• [学会発表] Comprehensive molecular features of triple negative breast cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Toyomasa Katagiri
  • 学会等名: The 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences