膵癌進展・防御に関わる微小環境のphenotype switchingによる制御

• 研究課題/領域番号: 17K19602
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 大内田 研宙 九州大学, 大学病院, 講師 (20452708)
• 研究分担者: 寅田 信博 九州大学, 大学病院, 臨床検査技師 (00398075) ; 前山 良 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10611668) ; 江上 拓哉 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507787) ; 藤田 逸人 九州大学, 医学研究院, 助教 (40611281)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 膵癌 / 膵星細胞 / 癌微小環境 / phenotype switching / 膵癌微小環境 / オルガノイド

研究成果の概要

膵星細胞は癌間質において中心的な役割を担い、機能的なheterogeneityを有すると考えられている。本研究では、膵星細胞の機能的な多様性を明らかにし、癌微小環境内で癌浸潤に促進的な作用を有する細胞集団を抑制的な細胞集団へphenotype switchingする膵癌間質治療の新たな戦略の確立を目指した。膵星細胞の起源による多様性に着目し、脂肪幹細胞や骨髄幹細胞に由来する膵星細胞の同定、癌進展への関与について新たな知見を得た。更に、膵癌オルガノイドと膵星細胞との共培養による擬似的な微小環境モデルを構築し、膵癌進展に関わる膵星細胞の機序の解明とその制御による新たな治療の可能性を見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は悪性度の高い癌であり、その要因の一つにdesmoplasiaと呼ばれる過剰な間質増生がある。そのため間質を標的とした治療法の検討が示されてきたが、これまでの臨床研究では間質減量治療の有効性は示されていない。本研究では、膵癌における間質細胞の多様性や産生される基質の特性を明らかにし、癌進展に促進的もしくは防御的に機能する細胞集団を同定し、その機序を解明するため、膵癌微小環境を構成する細胞を用いた擬似的な解析モデルを多数作製し、各種由来間質細胞の多様な役割について明らかにした。これらの結果は癌微小環境の更なる病態理解とともに、微小環境を標的とした新規治療法の開発につながるものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] CD110 promotes pancreatic cancer progression and its expression is correlated with poor prognosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan Z, Ohuchida K, Zheng B, Okumura T, Takesue S, Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 145 号: 5 ページ: 1147-1164
  • DOI: 10.1007/s00432-019-02860-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An In Vitro Three-Dimensional Organotypic Model to Analyze Peripancreatic Fat Invasion in Pancreatic Cancer: A Culture System Based on Collagen Gel Embedding. (2019)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Nakamura M.
  • 雑誌名: Methods Mol Biol. 巻: 1882 ページ: 135-141
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-8879-2_11
  • ISBN: 9781493988785, 9781493988792
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipose tissue-derived stromal cells are sources of cancer-associated fibroblasts and enhance tumor progression by dense collagen matrix (2018)
  • 著者名/発表者名: Okumura T, Ohuchida K, Kibe S, Iwamoto C, Ando Y, Takesue S, Nakayama H, Abe T, Endo S, Koikawa K, Sada M, Horioka K, Mochidome N, Arita M, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Oda Y, Hashizume M, Nakamura M
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 144 号: 6 ページ: 1401-1413
  • DOI: 10.1002/ijc.31775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K、Ohuchida K、Ando Y、Kibe S、Nakayama H、Takesue S、Endo S、Abe T、Okumura T、Iwamoto C、Moriyama T、Nakata K、Miyasaka Y、Ohtsuka T、Nagai E、Mizumoto K、Hashizume M、Nakamura M
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 425 ページ: 65-77
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2018.03.031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Endo180 Expression and Histologic Categorization in Cancer Stroma is an Independent Prognostic Index in Pancreatic Cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Yonenaga A, Sagara A, Ando Y, Kibe S, Takesue S,Nakayama H, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Mizumoto K, Nakamura M
  • 学会等名: 49th Annual Meeting of the APA
  • 国際学会
• [学会発表] Basement membrane destruction by pancreatic stellate cells leads to local invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Koikawa K, Ohuchida K, Ando Y, Kibe S, Nakayama H, Takesue S, Endo S, Abe T, Okumura T, Iwamoto C, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nagai E, Mizumoto K, Hashizume M, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Fat tissue and pancreatic parenchyma play different roles in pancreatic cancer invasion (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohuchida K, Kibe S, Okumura T, Shindo K, Moriyama T, Nakata K, Miyasaka Y, Ohtsuka T, Nakamura M
  • 学会等名: Pancreas 2018
  • 国際学会