次世代定量プロテオミクスによるがん悪性進展機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19606
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 松本 雅記 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (60380531)
• 研究協力者: 中山 敬一
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2017年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: プロテオミクス / 代謝 / がん / がん代謝 / プロテオーム / 癌

研究成果の概要

本研究では正常細胞から人工的に構築した前がん状態の細胞を試験管内悪性させるモデルを構築した。これらのモデル細胞株に対して、われわれが独自に構築した次世代型定量プロテオミクスの手法であるiMPAQT法を適用することで、がん悪性進展過程における代謝再編成の実体をプロテオームレベルで解明することを試みた。その結果、がん悪性進展に伴いグルタミン代謝経路に関わる酵素の発現が顕著に変化していることを明らかにした。特に、グルタミンの窒素をPRPPに転移することで核酸合成を促す酵素であるPPATが足場非依存増殖において重要な役割を担っており、その阻害が造腫瘍能を低下させることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究によってがんの悪性進展過程においてグルタミン代謝経路が核酸合成に偏重してシフトしていることを見出した。このがん特有の代謝シフトの原因であるPPATの発現抑制によって腫瘍形成を減弱させることができたことから、この酵素が抗がん剤の有効なターゲットとなり得ることが示唆された。また、代謝酵素の一斉定量法を確立したことで、広範な疾患の分子機構を代謝経路の変化として捉えることが可能となった。

研究成果

• [雑誌論文] Bcl11b sets pro-T cell fate by site-specific cofactor recruitment and by repressing Id2 and Zbtb16 (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Hiroyuki、Romero-Wolf Maile、Yui Mary A.、Ungerb?ck Jonas、Quiloan Maria L. G.、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Tanaka Tomoaki、Rothenberg Ellen V.
  • 雑誌名: Nature Immunology 巻: 19 号: 12 ページ: 1427-1440
  • DOI: 10.1038/s41590-018-0238-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the physiological substrates of PDIp, a pancreas-specific protein-disulfide isomerase family member (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Takushi、Nakamura Orie、Saito Michiko、Tsuru Akio、Matsumoto Masaki、Kohno Kenji、Inaba Kenji、Kadokura Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 293 号: 48 ページ: 18421-18433
  • DOI: 10.1074/jbc.ra118.003694
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The jPOST environment: an integrated proteomics data repository and database (2018)
  • 著者名/発表者名: Moriya Yuki、Kawano Shin、Okuda Shujiro、Watanabe Yu、Matsumoto Masaki、Takami Tomoyo、Kobayashi Daiki、Yamanouchi Yoshinori、Araki Norie、Yoshizawa Akiyasu C、Tabata Tsuyoshi、Iwasaki Mio、Sugiyama Naoyuki、Tanaka Satoshi、Goto Susumu、Ishihama Yasushi
  • 雑誌名: Nucleic Acids Research 巻: 47 号: D1 ページ: 1218-1224
  • DOI: 10.1093/nar/gky899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Trans-omic Analysis Reveals Selective Responses to Induced and Basal Insulin across Signaling, Transcriptional, and Metabolic Networks (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawata Kentaro、Hatano Atsushi、Yugi Katsuyuki、Kubota Hiroyuki、Sano Takanori、Fujii Masashi、Tomizawa Yoko、Kokaji Toshiya、Tanaka Kaori Y.、Uda Shinsuke、Suzuki Yutaka、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Saitoh Kaori、Kato Keiko、Ueno Ayano、Ohishi Maki、Hirayama Akiyoshi、Soga Tomoyoshi、Kuroda Shinya
  • 雑誌名: iScience 巻: 7 ページ: 212-229
  • DOI: 10.1016/j.isci.2018.07.022
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription Factor PU.1 Represses and Activates Gene Expression in Early T Cells by Redirecting Partner Transcription Factor Binding (2018)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa Hiroyuki、Ungerb?ck Jonas、Wang Xun、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.、Cohen Sarah M.、Tanaka Tomoaki、Rothenberg Ellen V.
  • 雑誌名: Immunity 巻: 48 号: 6 ページ: 1119-1134.e7
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2018.04.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 12 号: 3 ページ: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The promise of targeted proteomics for quantitative network biology (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I
  • 雑誌名: Current Opinion in Biotechnology 巻: 54 ページ: 88-97
  • DOI: 10.1016/j.copbio.2018.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Noncanonical Pathway for Regulation of CCL2 Expression by an mTORC1-FOXK1 Axis Promotes Recruitment of Tumor-Associated Macrophages (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsumi Hirokazu、Matsumoto Masaki、Nakayama Keiichi I.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 21 号: 9 ページ: 2471-2486
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.11.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iMPAQT: a scalable and flexible platform for the quantification of proteins of interest (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 雅記、中山 敬一
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
• [学会発表] iMPAQT ver.2.0: 拡張性と柔軟性を備えたタンパク質絶対定量プラットフォーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本 雅記、中山 敬一
  • 学会等名: MSP2018
• [学会発表] Robotics promotes accurate and reproducible data acquisition in proteomics (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Matsumoto
  • 学会等名: Robotics and Semantic Systems for Biology Symposium 2
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] iMPAQT: A Platform for Large-Scale Targeted Proteomics Based on an in Vitro Human Proteome (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本雅記、中山敬一
  • 学会等名: JPrOS2017年大会
• [学会発表] iMPAQT: A platform for large-scale targeted proteomics based on an in vitro human proteome (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本雅記
  • 学会等名: 第65質量分析総合討論会
  • 招待講演