ヒトT細胞白血病ウイルス1型の血液幹細胞への感染を介する新たな潜伏感染拡大機構

• 研究課題/領域番号: 17K19610
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松岡 雅雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 教授 (10244138)
• 研究分担者: 安永 純一朗 京都大学, ウイルス・再生医科学研究所, 講師 (40362404)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: HTLV-1 / Tax / 血液幹細胞 / 成人T細胞白血病 / HTLV-1関連脊髄症 / ヒトT細胞白血病ウイルス1型 / レトロウイルス / 潜伏感染 / 樹状細胞 / リザーバー

研究成果の概要

HTLV-1感染は主にCD4陽性T細胞に認められるが受容体はGLUT-1であり様々な細胞に感染しうる。同一感染者の異なる細胞系列に同じHTLV-1プロウイルス組み込み部位を検出しHTLV-1が血液幹細胞に感染していることを見出した。異なる細胞系列で検出された同じ組み込み部位のCD4陽性Tリンパ球における割合を検討したところ16-35%が感染した血液幹細胞に由来すると推測された。約半数のHTLV-1組み込み部位が1年後にも存在することを見出した。HTLV-1感染血液幹細胞が持続的に存在することを示している。この持続性の血液幹細胞への感染がATL発症の基盤となっている可能性が考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HTLV-1の血液幹細胞への感染は否定されてきたが、今回の研究はこれを証明し、HTLV-1の感染拡大様式に新たな知見をもたらした。我々の研究を発表した後にATL患者で同じHTLV-1プロウイルス組み込み部位を有しているが異なるT細胞受容体再構成を有する症例が複数報告された。HTLV-1が感染した未熟な細胞が白血病となっていることを示しており、我々の研究はATLの発症機構に新たな展開をもたらす知見である。

研究成果

• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [国際共同研究] Imperial College London(英国)
• [雑誌論文] IL-2/IL-2 Receptor Pathway Plays a Crucial Role in the Growth and Malignant Transformation of HTLV-1-Infected T Cells to Develop Adult T-Cell Leukemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Maeda M, Tanabe-Shibuya J, Miyazato P, Masutani H, Yasunaga JI, Usami K, Shimizu A, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 11 ページ: 356-356
  • DOI: 10.3389/fmicb.2020.00356
  • NAID: 120006936325
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor: the key viral gene for pathogenesis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka M, Mesnard JM.
  • 雑誌名: Retroviology 巻: 17 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/s12977-020-0511-0
  • NAID: 120006796414
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pentosan Polysulfate Demonstrates Anti-human T-Cell Leukemia Virus Type 1 ActivitiesIn VitroandIn Vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Ma Guangyong、Yasunaga Jun-ichirou、Ohshima Koichi、Matsumoto Tadashi、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 93 号: 16
  • DOI: 10.1128/jvi.00413-19
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of Latency in the Human T Cell Leukemia Virus, HTLV-1. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bangham CRM, Miura M, Kulkarni A, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Annu Rev Virol, 巻: 6 号: 1 ページ: 365-385
  • DOI: 10.1146/annurev-virology-092818-015501
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Roles of Coinhibitory Receptors in Pathogenesis of Human Retroviral Infections. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuma-Mitobe, K., and Matsuoka, M.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 9 ページ: 2755-2755
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.02755
  • NAID: 120006697283
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] afety of mogamulizumab for relapsed ATL after allogeneic hematopoietic cell. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue, Y., Endo, S., Matsuno, N., Kikukawa, Y., Shichijo, T., Koga, K., Takai, A., Iwanaga, K., Nishimura, N., Fuji, S., Fukuda, T., Nosaka, K., and Matsuoka, M.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplant. 巻: 54 号: 2 ページ: 338-342
  • DOI: 10.1038/s41409-018-0291-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long Noncoding RNA ANRIL Supports Proliferation of Adult T-Cell Leukemia Cells through Cooperation with EZH2 (2018)
  • 著者名/発表者名: Song Zaowen、Wu Wencai、Chen Mengyun、Cheng Wenzhao、Yu Juntao、Fang Jinyong、Xu Lingling、Yasunaga Jun-ichirou、Matsuoka Masao、Zhao Tiejun
  • 雑誌名: Journal of Virology 巻: 92 号: 24
  • DOI: 10.1128/jvi.00909-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mogamulizumab (Anti-CCR4) in HTLV-1-Associated Myelopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Coler-Reilly ALG, Yagishita N, Araya N, Inoue E, Furuta R, Watanabe T, Uchimaru K, Matsuoka M, Matsumoto N, Hasegawa Y, Yamano Y.
  • 雑誌名: N Engl J Med. 巻: 378(6) 号: 6 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1056/nejmoa1704827
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sporadic on/off switching of HTLV-1 Tax expression is crucial to maintain the whole population of virus-induced leukemic cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub M, Yasunaga JI, Iwami S, Nakaoka S, Koizumi Y, Shimura K, Matsuoka M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 115 号: 6 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1073/pnas.1715724115
  • NAID: 120006697286
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HTLV-1 Alters T Cells for Viral Persistence and Transmission (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Azusa、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology 巻: 9 ページ: 461-461
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.00461
  • NAID: 120006697284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human T-cell leukemia virus type 1 infects multiple lineage hematopoietic cells in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuta Rie、Yasunaga Jun-ichirou、Miura Michi、Sugata Kenji、Saito Akatsuki、Akari Hirofumi、Ueno Takaharu、Takenouchi Norihiro、Fujisawa Jun-ichi、Koh Ki-Ryang、Higuchi Yusuke、Mahgoub Mohamed、Shimizu Masakazu、Matsuda Fumihiko、Melamed Anat、Bangham Charles R.、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: PLOS Pathogens 巻: 13 号: 11 ページ: 1-22
  • DOI: 10.1371/journal.ppat.1006722
  • NAID: 120006697285
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oncogenic spiral by infectious pathogens: Cooperation of multiple factors in cancer development (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga Jun-Ichirou、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 1 ページ: 24-32
  • DOI: 10.1111/cas.13443
  • NAID: 120006460060
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 bZIP factor suppresses TDP1 expression through inhibition of NRF-1 in adult T-cell leukemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Takiuchi Yoko、Kobayashi Masayuki、Tada Kohei、Iwai Fumie、Sakurada Maki、Hirabayashi Shigeki、Nagata Kayoko、Shirakawa Kotaro、Shindo Keisuke、Yasunaga Jun-ichirou、Murakawa Yasuhiro、Rajapakse Vinodh、Pommier Yves、Matsuoka Masao、Takaori-Kondo Akifumi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12849-12849
  • DOI: 10.1038/s41598-017-12924-0
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Human T-cell leukaemia virus type 1: parasitism and pathogenesis (2017)
  • 著者名/発表者名: Bangham Charles R. M.、Matsuoka Masao
  • 雑誌名: Philosophical Transactions of the Royal Society B: Biological Sciences 巻: 372 号: 1732 ページ: 20160272-20160272
  • DOI: 10.1098/rstb.2016.0272
  • NAID: 120006697287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Critical roles of HBZ in HTLV-1 pathogenesis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Masao Matsuoka
  • 学会等名: 19th International Conference on Human Retrovirology HTLV and Related Viruses
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Dysregulates IL-6 and IL-10-JAK/STAT Signaling and Induces Leukemia/Lymphoma CD4+T-Cell with Regulatory T-Cell-like Signatures (2019)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Higuchi, Jun-ichirou Yasunaga, Yu Mitagami, Koichi Ohshima, Masao Matsuoka.
  • 学会等名: The 61st American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス１型 up-to-date (2019)
  • 著者名/発表者名: 松岡 雅雄
  • 学会等名: 第67回日本輸血・細胞治療学会
• [学会発表] Strategy and pathogenesis of human T-cell leukemia virus type 1. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka, M
  • 学会等名: 20th Annual International Meeting of the Institute of Human Virology,
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス１型の免疫逃避機構と治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡雅雄、安永純一朗
  • 学会等名: 第5回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factorを抗原としたワクチンの開発と霊長類モデルによる効果の検証 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗、菅田謙治、三浦未知、明里宏文、松岡雅雄
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス1型の病原性発現機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡雅雄
  • 学会等名: 第27回抗ウイルス療法学会学術集会・総会
• [学会発表] ヒトT細胞白血病ウイルス1型感染細胞の特性・体内動態に基づいた治療戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡雅雄
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HTLV-1がコードする2つのがん遺伝子taxとHTLV-1 bZIP factor の相反する機能と役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 安永純一朗
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] HBZ downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma, G., Yasunaga, JI., Miura, M., Matsumoto, T., Matsuoka, M.
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Transient expression of HTLV-1 Tax is critical event for persistence of adult T-cell leukemia cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahgoub, M., Yasunaga, JI., Iwami, S., and Matsuoka,M.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HTLV-1 bZIP factor downregulates miR-455, a tumor suppressor microRNA in ATL. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasunaga, JI., and Matsuoka, M.
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Loss of IL-6 accelerates inflammation and lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice lymphomagenesis in HTLV-1 bZIP factor transgenic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Higuchi, Y., Yasunaga, J., Mitagami, Y., Ohshima, K., and Matsuoka, M.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会