局所代謝を反映した微小管修飾による化学治療抵抗性獲得機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19614
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 山本 雄広 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (50383774)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 解糖系 / 翻訳後修飾 / 硫化水素 / 細胞骨格 / 抗がん剤 / 抗がん剤耐性 / 含硫アミノ酸

研究成果の概要

近年、代謝経路切り替えががん細胞のストレス耐性獲得に寄与する事が明らかになりつつある。タキサン系抗がん剤であるパクリタキセルは微小管を安定化させることで細胞分裂を阻害し効果を発揮するが、我々は乳がん細胞のパクリタキセル耐性株において、解糖系からセリン生合成経路を経て含硫アミノ酸代謝への経路が活性化し、antioxidantsが増加することを見出した。その際、硫化水素産生酵素の発現レベルによって複数の代謝酵素群のチオール基の可逆的な修飾変化が認められた。これらのことから、解糖系由来の炭素源が硫黄代謝へ利用されることがパクリタキセル薬剤耐性獲得の必要条件であることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

元来、抗がん剤に対する耐性獲得機構は遺伝子変異によって説明されているのが多いが、本研究では特定の酵素の翻訳後修飾レベルの変化によっても化学治療に対する感受性が変化することを見出した。また、微小管安定化剤によって解糖系が亢進し、分岐経路より耐酸化ストレス能が増すことから本研究をさらに発展させ、人為的介入により分岐経路を遮断することでストレス脆弱性を惹起できる可能性が示唆される。また、エネルギー代謝酵素の修飾レベルを調べることで有糸分裂阻害型抗がん剤の治療効果の奏効を予測するマーカーとなりうるのではないかと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Biochemical, metabolomic, and genetic analyses of dephospho coenzyme A kinase involved in coenzyme A biosynthesis in the human enteric parasite Entamoeba histolytica. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurkanto A, Jeelani G, Yamamoto T, Hishiki T, Naito Y, Suematsu M, Hashimoto T, Nozaki T
  • 雑誌名: Frontiers in Microbiology, section Infectious Diseases 巻: 9 ページ: 2902-2902
  • DOI: 10.3389/fmicb.2018.02902
  • NAID: 120007128082
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Gold-nanofève surface-enhanced Raman spectroscopy visualizes hypotaurine as a robust anti-oxidant consumed in cancer survival (2018)
  • 著者名/発表者名: Shiota M, Naya M, Yamamoto T, Hishiki T, Tani T, Takahashi H, Kubo A, Koike D, Itoh M, Ohmura M, Kabe Y, Sugiura Y, Hiraoka N, Morikawa T, Takubo K, Suina K, Nagashima H, Sampetrean O, Nagano O, Saya H, Yamazoe S, Watanabe H, Suematsu M
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1561-1561
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03899-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Characterization and validation of Entamoeba histolytica pantothenate kinase as a novel anti-amebic drug target. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nurkanto A, Jeelani G, Yamamoto T, Naito Y, Hishiki T, Mori M, Suematsu M, Shiomi K, Hashimoto T, Nozaki T
  • 雑誌名: Int J Parasitol Drugs Drug Resist. 巻: 8 号: 1 ページ: 125-136
  • DOI: 10.1016/j.ijpddr.2018.02.004
  • NAID: 120007134287
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] アルギニンメチル化が制御するがん細胞のエネルギー代謝 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広
  • 学会等名: 第92回日本生化学会年大会
• [学会発表] 極小発光タグHiBiTシステムを用いた中心代謝酵素の局在移行能アッセイ系の構築 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本雄広、折田 巧、伊藤真衣、末松 誠
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年大会
• [学会発表] マウス卵母細胞における顆粒形成と消失を介したEmi2 mRNAの翻訳抑制機構：RNA結合タンパク質の違いによる翻訳時期の制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 武井夏海、山本雄広、小谷友也
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年大会
• [備考] 慶應義塾大学医学部医化学教室HP
• [備考] 表面増強ラマンによる非標識・無染色でのがん代謝の可視化に成功（プレスリリース）
  • URL: https://www.jst.go.jp/pr/announce/20180419-2/index.html