自己ゲノムDNA断片化と分泌の分子メカニズム解明への挑戦

• 研究課題/領域番号: 17K19618
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 公益財団法人がん研究会
• 研究代表者: 高橋 暁子 公益財団法人がん研究会, がん研究所 細胞老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60380052)
• 研究協力者: 羅 智文 ; 岡田 遼
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 細胞老化 / DNA分解酵素 / 核酸センサー / 自然免疫応答 / SASP / ゲノムDNA / cfDNA / cell free DNA

研究成果の概要

正常な細胞に活性化型Rasの過剰発現などの発がんストレスが負荷され細胞老化が誘導されると、さまざまな炎症性蛋白質（SASP因子）や細胞外遊離DNA断片（cell free DNA; cfDNA）の分泌が亢進する。正常な細胞においては、細胞質へ移行したゲノムDNAは細胞質DNA分解酵素によって分解されるはずであるが、老化細胞においてはDNase2やTREX1といった細胞質DNA分解酵素の発現が低下し、ゲノムDNAが細胞質に蓄積してcfDNAの起源となることを見出した。さらに、細胞質のゲノムDNA断片は核酸センサーを活性化し、SASPの誘導に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞老化は重要ながん抑制機構であるが、老化した細胞がSASP因子を分泌することでさまざまな加齢性疾患を引き起こしてしまう副作用があることが明らかとなっている。私たちは本研究から、加齢に伴い体内に蓄積した老化細胞では核の構造的異常が高頻度で観察されること、また細胞質DNA分解酵素の発現低下により細胞質にDNA断片が蓄積し自然免疫応答を引き起こすことでSASPを誘導することを見出した。さらにこれらのゲノム断片はcfDNAとして細胞外へ分泌しており、このcfDNAが周囲の組織や遠隔臓器に取り込まれることで加齢に伴う慢性炎症や自己免疫疾患の発症に関与している可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] University of Miami(米国)
• [雑誌論文] Downregulation of cytoplasmic DNases is implicated in cytoplasmic DNA accumulation and SASP in senescent cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Loo TM, Okada R, Kamachi F, Watanabe Y, Wakita M, Watanabe S, Kawamoto S, Miyata K, Barber GN, Ohtani N, Hara E
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 9 号: 1 ページ: 1249-1249
  • DOI: 10.1038/s41467-018-03555-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, A., Okada, R., Nagao, K., Kawamata, Y., Hanyu, A., Yoshimoto, S., Takasugi, M., Watanabe, S., Kanemaki, M.T., Obuse, C. & Hara, E.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: - 号: 1 ページ: 15287-15287
  • DOI: 10.1038/ncomms15287
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Small extracellular vesicles secreted from senescent cells promote cancer cell proliferation through EphA2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Takasugi Masaki、Okada Ryo、Takahashi Akiko、Virya Chen David、Watanabe Sugiko、Hara Eiji
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 15729-15729
  • DOI: 10.1038/ncomms15728
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Snail suppresses cellular senescence and promotes fibroblast-led cancer cell invasion (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuya Satoshi、Endo Kaori、Takahashi Akiko、Miyazawa Keiji、Saitoh Masao
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 7 号: 10 ページ: 1586-1597
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12300
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Senescence-associated non-coding RNA provokes chromosomal instability and tumour formation in microenvironment (2019)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Kenichi Miyata
  • 学会等名: 11th JCA-AACR joint conference
  • 国際学会
• [学会発表] The biology of exosome derived from senescent cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryo Okada, Akiko Takahashi
  • 学会等名: International Society for Extracellular Vesicles
  • 国際学会
• [学会発表] 細胞老化と自然免疫応答 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 暁子
  • 学会等名: 第18回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 細胞老化におけるSASPの分子メカニズム (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋 暁子
  • 学会等名: エピジェネティクス研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Downregulation of nuclear DNases plays key roles in the onset of SASP in senescent cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Ryo Okada, Tze Mun Loo, Eiji Hara
  • 学会等名: International Cell Senescence Association
  • 国際学会
• [学会発表] Exosomes secreted from senescent cells act as one of SASP factors (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Ryo Okada, Kazunori Hitomi, Tze Mun Loo, Kenichi Miyata
  • 学会等名: 第5回日本細胞外小胞学会JSEV
  • 招待講演
• [学会発表] Senescence-associated non-coding RNA promotes chromosomal instability and tumour formation (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Kenichi Miyata
  • 学会等名: EMBO workshop
  • 国際学会
• [学会発表] Exosome from senescent cells promotes tumorigenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Ryo Okada, Tze Mun Loo, Kenichi Miyata
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 老化細胞が分泌するSASP因子の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子、岡田 遼、宮田憲一、羅 智文
  • 学会等名: 第91回日本生化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] The roles of cellular senescence in aging and cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi
  • 学会等名: 第66回Japanese Association for Dental Research
  • 招待講演
• [学会発表] がん微小環境中の老化細胞とエクソソーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会
• [学会発表] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Ryo Okada, Koji Nagao, Yuka Kawamata, Aki Hanyu, Shin Yoshimoto, Masaki Takasugi, Sugiko Watanabe, Masato T. Kanemaki, Chikashi Obuse & Eiji Hara
  • 学会等名: Keystone Symposia
  • 国際学会
• [学会発表] ゲノム損傷と細胞老化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子、岡田遼、原英二
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Exosomes maintain cellular homeostasis by excreting harmful DNA from cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Akiko Takahashi, Eiji hara
  • 学会等名: Aging, Biology of Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] SASPの分子生物学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋暁子
  • 学会等名: 日本分子生物学会
  • 招待講演
• [図書] 細胞老化とがん化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 宮田 憲一、高橋暁子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 腫瘍内科
• [図書] 細胞老化とエクソソーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 遼、高橋暁子
  • 総ページ数: 1
  • 出版者: 和光純薬時報
• [図書] 老化におけるエクソソーム (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡田 遼、高橋暁子
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 最新医学
• [備考] 公益財団法人がん研究会がん研究所細胞老化プロジェクトホームページ
  • URL: https://www.jfcr.or.jp/laboratory/department/senescence/index.html