がんのグルコース代謝に関する新理論の確立－ワールブルグ効果の“がん抑制”作用

• 研究課題/領域番号: 17K19620
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所)
• 研究代表者: 田沼 延公 地方独立行政法人宮城県立病院機構宮城県立がんセンター(研究所), がん薬物療法研究部, 主任研究員 (40333645)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: がん代謝 / Pkm1 / Pkm / 代謝 / 小細胞肺がん / Pkm2 / がん

研究成果の概要

がんにはブドウ糖が好気的に代謝されにくい性質が備わっており、ワールブルグ効果として知られている。これに関連して、がんでは解糖系酵素Pkmの特定isoform（Pkm2）が特異的に発現しており、注目を集めていた。Pkm2発現がワールブルグ効果成立に必須であるが、その生物学的な意義は不明の点も多かった。一方、我々は、独自の遺伝子改変マウス群の解析から、Pkmのもう1つのスプライシングアイソフォームPkm1にがん促進的な機能があることを見出だしており、本課題では、その分子機構の解明に取り組んだ。PKM1発現によって、オートファジーやNAD合成が亢進すること等が明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

がんにおけるPkm2/ワールブルグ効果の意義については長く論争が続いていたが、この問題に関し、重要な実験的証拠を示すことができた。これまでいくつかの細胞株を用いた実験にて、Pkm1よりも、Pkm2の方が腫瘍細胞に有利に働くとされていたが、より一般的には、むしろPkm1の方が種々の代謝メリットを腫瘍細胞にもたらすことを明らかにした。また、これまで創薬可能なゲノム変異が見つかっていない難治性肺がん（小細胞肺がん）において、Pkm1やその関連代謝経路が、新たな治療標的となる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] ワールブルグ効果について，PKMノックインモデルを通してもう一度見つめなおす (2019)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 雑誌名: 生化学 巻: 91 ページ: 38-43
• [雑誌論文] A metabolic vulnerability of small-cell lung cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Miyuki、Morita Mami、Tanuma Nobuhiro
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 64 ページ: 32278-32279
  • DOI: 10.18632/oncotarget.25964
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of protein phosphatase 6 in mouse keratinocytes enhances K-ras G12D -driven tumor promotion (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurosawa Koreyuki、Inoue Yui、Kakugawa Yoichiro、Yamashita Yoji、Kanazawa Kosuke、Kishimoto Kazuhiro、Nomura Miyuki、Momoi Yuki、Sato Ikuro、Chiba Natsuko、Suzuki Mai、Ogoh Honami、Yamada Hidekazu、Miura Koh、Watanabe Toshio、Tanuma Nobuhiro、Tachi Masahiro、Shima Hiroshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 7 ページ: 2178-2187
  • DOI: 10.1111/cas.13638
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ピルビン酸キナーゼMのアイソフォームPkm1はがんの増殖を細胞自律的に促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 盛田麻美・佐藤 卓・田沼延公
  • 雑誌名: 新着論文レビュー 巻: - ページ: 038
  • DOI: 10.7875/first.author.2018.038
• [雑誌論文] Revisiting glucose metabolism in cancer: lessons from a PKM knock-in model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Morita M, Nomura M, Tanuma N
  • 雑誌名: Mol Cell Oncol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKM1 Confers Metabolic Advantages and Promotes Cell-Autonomous Tumor Cell Growth. (2018)
  • 著者名/発表者名: M Morita, T Sato, M Nomura, Y Sakamoto, Y Inoue, R Tanaka, S Ito, K Kurosawa, K Yamaguchi, Y Sugiura, H Takizaki, Y Yamashita, R Katakura, I Sato, Y Okada, H Watanabe, G Kondoh, et al.
  • 雑誌名: Cancer Cell 巻: 12 号: 3 ページ: 355-367
  • DOI: 10.1016/j.ccell.2018.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics (2017)
  • 著者名/発表者名: Akaike Takaaki、、、Nishida Motohiro（4）、、、、、、Fujii Shigemoto（20）、、、Motohashi Hozumi（26）
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1177-1177
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01311-y
  • NAID: 120007134656
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ex vivo model of non-small cell lung cancer using mouse lung epithelial cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Morita M, Tanaka R, Inoue Y, Nomura M, Sakamoto Y, Miura K, Ito S, Sato I, Tanaka N, Abe J, Takahashi S, Kawai M, Sato M, Hippo Y, Shima H, Okada Y, Tanuma N
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 14(6) ページ: 6863-6868
  • DOI: 10.3892/ol.2017.7098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced expression of PKM2 is involved in the gastric cancer development via regulating cancer specific metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiroki T, Yokoyama M, Tanuma N, Maejima R, Tamai K, Yamaguchi K, Oikawa T, Noguchi T, Miura K, Fujiya T, Shima H, Sato I, Kamiya N, Hatakeyama M, Iijima K, Shimosegawa T and Satoh K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1111/cas.13211
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん代謝のシンボル、ワールブルグ効果の実体とは？ (2019)
  • 著者名/発表者名: 田沼 延公
  • 学会等名: 愛媛大学プロテオサイエンスセンター第６回学術シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Revisiting glucose metabolism in cancer by a Pkm knock-in model (2018)
  • 著者名/発表者名: 田沼 延公
  • 学会等名: 金沢国際がん生物シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アンチワールブルグ効果型の解糖系酵素Pkm1は、細胞自律的な機序で、がん促進的にはたらく (2018)
  • 著者名/発表者名: 田沼 延公
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会 JCA-AACR Joint Symposia
  • 招待講演
• [学会発表] Pkm遺伝子改変から見えてきた、ワールブルグ効果の“がん抑制的”側面 (2017)
  • 著者名/発表者名: 田沼延公
  • 学会等名: 第5回 がんと代謝研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Predominance of Pkm2 limits glucose metabolism and tumor development (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanuma N
  • 学会等名: 2017 日本癌学会
  • 招待講演