iPSにより発生過程をトレースした難治性がん発癌モデル作成とマルチオミックス解析

• 研究課題/領域番号: 17K19623
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所)
• 研究代表者: 上條 岳彦 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 所長 (90262708)
• 研究分担者: 大平 美紀 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (20311384) ; 杉野 隆一 埼玉県立がんセンター(臨床腫瘍研究所), 臨床腫瘍研究所, 研究員 (90749516)
• 研究協力者: 迎 恭輔 ; 竹信 尚典 ; 山田 泰広 ; Jesmin Akter
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: iPS / 小児がん / 神経芽腫 / オミックス解析 / エピゲノム / 発がんモデル / 発生・分化 / 癌

研究成果の概要

iPS により発生過程をトレースした神経芽腫発癌モデル系を構築するために、正常及び疾患 iPS （Li-Fraumeni 症候群由来 iPS ）を用いた。これまでに正常人からのiPSをiPS研究所から3株、Li-Fraumeni症候群（LFS）の患者由来iPSを培養した。このiPSからNCCへの分化誘導系を確立し、＞90％以上のNCC陽性率を得たことをFACSでのマーカーp75発現で確認した。iPSから誘導したNCCに対してMYCNを導入し、多数の悪性形質転換クローンを得た。免疫不全マウスにてXenograft形成をおこない、マルチオミックス解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

MYCN遺伝子を時間的（iPSからの分化誘導のタイムコース）・空間的（iPSからの神経堤細胞および交感神経細胞への分化誘導）に誘導する系は、神経芽腫発がん機構の解析に大きな進歩をもたらし、かつ新たな治療標的検出につながる研究と考えられる。更に、MYCN遺伝子発現異常による難治性がん（神経芽腫、脳腫瘍、小児腫瘍）の治療法を開発するためにも有用であり、従来の腫瘍細胞での遺伝子発現やトランスジェニックマウスでは不可能であった遺伝子発現誘導システムを構築して解析する研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Combined Genetic and Chromosomal Characterization of Wilms Tumors Identifies Chromosome 12 Gain as a Potential New Marker Predicting a Favorable Outcome (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruta Masayuki、Arai Yasuhito、Okita Hajime、Tanaka Yukichi、Takimoto Tetsuya、Sugino Ryuichi P.、Yamada Yasuhiro、Kamijo Takehiko、Oue Takaharu、Fukuzawa Masahiro、Koshinaga Tsugumichi、Kaneko Yasuhiko
  • 雑誌名: Neoplasia 巻: 21 号: 1 ページ: 117-131
  • DOI: 10.1016/j.neo.2018.10.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A Polymorphic Variant in p19Arf Confers Resistance to Chemically Induced Skin Tumors by Activating the p53 Pathway (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito M, Okumura K, Isogai E, Araki K, Tanikawa C, Matsuda K, Kamijo T, Kominami R, Wakabayashi Y.
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: in press 号: 7 ページ: 30032-6
  • DOI: 10.1016/j.jid.2018.12.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Recycling endosomal CD133 functions as an inhibitor of autophagy at the pericentrosomal region (2019)
  • 著者名/発表者名: Hideki Izumi, Yuanyuan Li, Masami Shibaki, Daisuke Mori, Michio Yasunami, Seiji Sato, Hisashi Matsunaga, Takao Mae, Kenji Kodama, Takehiko Kamijo, Yasuhiko Kaneko & Akira Nakagawara
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2236-2236
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39229-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] EZH2 regulates neuroblastoma cell differentiation via NTRK1 promoter epigenetic modifications (2018)
  • 著者名/発表者名: Li Zhenghao、Takenobu Hisanori、Setyawati Amallia Nuggetsiana、Akita Nobuhiro、Haruta Masayuki、Satoh Shunpei、Shinno Yoshitaka、Chikaraishi Koji、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Sugino Ryuichi P.、Nakazawa Atsuko、Nakagawara Akira、Aburatani Hiroyuki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 37 号: 20 ページ: 2714-2727
  • DOI: 10.1038/s41388-018-0133-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Results of a phase II trial for high-risk neuroblastoma treatment protocol JN-H-07: a report from the Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG) (2018)
  • 著者名/発表者名: Hishiki T、For the Japan Childhood Cancer Group Neuroblastoma Committee (JNBSG)、Matsumoto K、Ohira M、Kamijo T、Shichino H、Kuroda T、Yoneda A、Soejima T、Nakazawa A、Takimoto T、Yokota I、Teramukai S、Takahashi H、Fukushima T、Kaneko T、Hara J、Kaneko M、Ikeda H、Tajiri T、Nakagawara A
  • 雑誌名: International Journal of Clinical Oncology 巻: 23 号: 5 ページ: 965-973
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1281-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of the genetic and clinical characteristics of neuroblastomas using genome-wide analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Uryu K, Nishimura R, Kataoka K, Sato Y, Nakazawa A, Suzuki H, Yoshida K, Seki M, Hiwatari M, Isobe T, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Koh K, Hanada R, Oka A, Hayashi Y, Ohira M, Kamijo T, Nagase H, Takimoto T, Tajiri T, Nakagawara A, Ogawa S, Takita J
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 64 ページ: 107513
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22495
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Neurocan, an extracellular chondroitin sulfate proteoglycan, stimulates neuroblastoma cells to promote malignant phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Su Z, Kishida S, Tsubota S, Sakamoto K, Cao D, Kiyonari S, Ohira M, Kamijo T, Narita A, Xu Y, Takahashi Y, Kadomatsu K.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 63 ページ: 106296-106310
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22435
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic analysis–integrated whole-exome sequencing of neuroblastomas identifies genetic mutations in axon guidance pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Li Yuanyuan、Ohira Miki、Zhou Yong、Xiong Teng、Luo Wen、Yang Chao、Li Xiangchun、Gao Zhibo、Zhou Rui、Nakamura Yohko、Kamijo Takehiko、Kaneko Yasuhiko、Taketani Takeshi、Ueyama Junichi、Tajiri Tatsuro、Zhang Hongyan、Wang Jian、Yang Huanming、Yin Ye、Nakagawara Akira
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 34 ページ: 56684-56697
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18079
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] CFC1 is a cancer stemness-regulating factor in neuroblastoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Chikaraishi Koji、Takenobu Hisanori、Sugino Ryuichi P.、Mukae Kyosuke、Akter Jesmin、Haruta Masayuki、Kurosumi Masafumi、Endo Takaho A.、Koseki Haruhiko、Shimojo Naoki、Ohira Miki、Kamijo Takehiko
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 28 ページ: 45046-45059
  • DOI: 10.18632/oncotarget.18464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cancer-type OATP1B3 mRNA has the potential to become a detection and prognostic biomarker for human colorectal cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sun Y, Harada M, Shimozato O, Souda H, Takiguchi N, Nabeya Y, Kamijo T, Akita H, Anzai N, Chiba K, Furihata T.
  • 雑誌名: Biomark Med. 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 629-639
  • DOI: 10.2217/bmm-2017-0098
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] 1.Genome and epigenome profiling of high stage neuroblastoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Miki Ohira, Ryuichi Sugino, Hisanori Takenobu, Zhenghao Li, Masayuki Haruta, Genta Nagae, Claire Renard-Guillet, Akira Nakagawara, Hiroyuki Aburatani, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: AACR2018
  • 国際学会
• [学会発表] 2.CDX1 regulates neuroblastoma stemness through MYC pathway modulation and reprogramming gene activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisanori Takenobu, Miki Ohira, Ryuichi Sugino, Koji Chikaraishi, Kyosuke Mukae, Nobuhiro Akita, Masayuki Haruta, Akira Nakagawara, Manabu Nakayama, Haruhiko Koseki, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: ANR2018
  • 国際学会
• [学会発表] 3.Reevaluation of PDGFRα signal in neuroblastoma: high expression and a new nonsynonymous mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shunpei Satoh, Miki Ohira, Hisanori Takenobu, Akira Nakagawara, Takehiko Kamijo
  • 学会等名: ANR2018
  • 国際学会
• [学会発表] 4.Genomic characterization of high-risk/ultra-high-risk neuroblastomas found in 610 patients registered in Japan Children’s Study Group Neuroblastoma Committee (JCCG-JNBSG) (2018)
  • 著者名/発表者名: M Ohira, T Kamijo, R P Sugino, M Haruta, H Takenobu T Takimoto, A Nakazawa, T Hishiki, K Matsumoto, H Shichino, T Ushijima, T Iehara, Y Nakamura, H Nagase, J Takita, A Yoneda, Ti Fukushima, T Tajiri, A Nakagawara, Japan Children’s Cancer Group Neuroblastoma Committee (JCCG-JNBSG)
  • 学会等名: ANR2018
  • 国際学会
• [学会発表] 5.CFC1 is a cancer stemness-regulating factor in neuroblastoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Chikaraishi K, Takenobu H, Sugino RP, Mukae K, Akter J, Haruta M, Kurosumi M, Endo TA, Koseki H, Shimojo N, Ohira M, Kamijo T.
  • 学会等名: ANR2018
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of development regulators on neuroblastoma biology (2017)
  • 著者名/発表者名: Takehiko Kamijo
  • 学会等名: The 75th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
• [備考] 埼玉県立がんセンター 臨床腫瘍研究所
  • URL: https://www.pref.saitama.lg.jp/saitama-cc/kenkyujo/kenkyujo.html