アクアポリン４機能と脳リンパ排泄機構に着目したアルツハイマー病発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19637
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: ブレインサイエンスおよびその関連分野
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 阿部 陽一郎 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (10317331)
• 研究分担者: 新倉 貴子 上智大学, 理工学部, 准教授 (10301491)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / 脳アミロイド血管症 / アクアポリン４ / 動物モデル / アミロイドβ / 脳リンパ排泄機構 / 脳神経疾患 / 神経科学 / 遺伝子 / 認知症 / 老化

研究成果の概要

アルツハイマー病モデルである5xFADをアクアポリン４ノックアウトマウスと交配することによりアルツハイマー病病態におけるアクアポリン４機能の意義について検討を行った。その結果、アルツハイマー病の典型的な病理像である老人斑の蓄積、その周囲のグリオシスに対しては アクアポリン４機能欠損による影響はほとんどなかったが、２０週齢以降アクアポリン４ノックアウトの個体において夜間の活動が徐々に低下するとともにてんかん様の脳波が高頻度で現れ、けいれん発作も見られた。このことから5xFADではアクアポリン４は老人斑の蓄積がある程度進んだ段階で神経毒性のある脳内老廃物の除去に関わると考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アクアポリン４はアルツハイマー病病態において老人斑の周囲にグリアが集積した結果引き起こされる神経炎症に必要であることが予想されるほか、脳内老廃物の除去にも関与する可能性が報告されていた。本研究により、アルツハイマー病モデルマウスのアクアポリン４をノックアウトすることにより、アルツハイマー病病態においてはアクアポリン４は神経炎症には関わらないことが明らかになった一方で、脳内老廃物の除去には深く関わる可能性が強く示唆された。アルツハイマー病とてんかんとの関連も報告されており、アクアポリン４を欠損した5xFADはその治療法開発のためのツールとしても用いることができる。

研究成果

• [雑誌論文] Aquaporin-4-dependent glymphatic solute transport in the rodent brain (2018)
  • 著者名/発表者名: H. Mestre*, LM. Hablitz*, ALB. Xavier*, W. Feng*, W. Zou*, T. Pu*, H. Monai*, G. Murlidharan*, RM. Castellanos Rivera*, MJ. Simon*, MM. Pike*, V. Pla*, T. Du*, BT. Kress*, X. Wang, BA. Plog, AS. Thrane, I. Lundgaard, Y. Abe, M. Yasui, JH. Thomas, M. Xiao, H. Hirase, A. Asokan, JJ. Iliff, M. Nedergaard
  • 雑誌名: eLife 巻: 7
  • DOI: 10.7554/elife.40070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of diffusion-weighted MRI and anti-Stokes Raman scattering (CARS) measurements of the inter-compartmental exchange-time of water in expression-controlled aquaporin-4 cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Obata Takayuki、Kershaw Jeff、Tachibana Yasuhiko、Miyauchi Takayuki、Abe Yoichiro、Shibata Sayaka、Kawaguchi Hiroshi、Ikoma Yoko、Takuwa Hiroyuki、Aoki Ichio、Yasui Masato
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 17954-17954
  • DOI: 10.1038/s41598-018-36264-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alteration of global protein SUMOylation in neurons and astrocytes in response to Alzheimer's disease-associated insults. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Wada H, Abe Y, Niikura T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 500 号: 2 ページ: 470-475
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.04.104
  • 査読あり
• [雑誌論文] SENP1 and SENP2 regulate SUMOylation of amyloid precursor protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Abe Y, and Niikura T.
  • 雑誌名: Heliyon 巻: 4 号: 4 ページ: e00601-e00601
  • DOI: 10.1016/j.heliyon.2018.e00601
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dissociation of blood-brain barrier disruption and disease manifestation in an aquaporin-4-deficient mouse model of amyotrophic lateral sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Matsumoto Saori et al.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: in press ページ: 48-57
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.11.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humanin affects object recognition and gliosis in short-term cuprizone-treated mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Nagahama M, Abe Y, Niikura T.
  • 雑誌名: Neuropeptides 巻: 66 ページ: 90-96
  • DOI: 10.1016/j.npep.2017.10.002
  • 査読あり
• [備考] 慶應義塾大学 研究者情報総覧
  • URL: http://k-ris.keio.ac.jp/Profiles/54/0005317/profile.html
• [備考] Keio Researchers Information System
  • URL: https://keio.pure.elsevier.com/ja/persons/yoichiro-abe
• [備考] Keio Researchers Information Sysstem
  • URL: https://keio.pure.elsevier.com/ja/persons/yoichiro-abe
• [備考] 慶應義塾大学 研究者情報総覧
  • URL: http://k-ris.keio.ac.jp/Profiles/54/0005317/profile.html