体細胞からの誘導ポドサイト（iPod）による慢性腎臓病の細胞治療

• 研究課題/領域番号: 17K19643
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 横手 幸太郎 千葉大学, 大学院医学研究院, 教授 (20312944)
• 研究分担者: 前澤 善朗 千葉大学, 大学院医学研究院, 講師 (80436443)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2017年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円)
• キーワード: ポドサイト / 慢性腎臓病 / 細胞治療 / 転写因子 / 分化 / 再生医学 / 糖尿病

研究成果の概要

体細胞からDirect reprogrammingにてポドサイトを作成し、新たな細胞治療とすることを目標としたが、評価系の問題があり困難であった。一方で、ポドサイト傷害と並び慢性腎臓病の重要な進展機転である腎間質の線維化について解析した。すると、ポドサイトと間質の共通の制御因子であるTcf21が、間質線維化の際には発現上昇し、この遺伝子を抑えることで、線維化を抑制できる可能性が示唆された。新たな慢性腎臓病の治療ターゲットとしてTcf21は有望であると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

腎糸球体の蛋白ろ過装置の主体である、ポドサイトを、皮膚や脂肪細胞から作成することを試みたが、いくつかの障壁があり困難であった。一方この検討の過程で、ポドサイトではなく腎臓髄質の線維化において重要な転写因子Tcf21の機能を見出した。この遺伝子の欠損により、腎臓の細胞外マトリクスの産生が低下することが判明した。多くの慢性腎臓病が終末像として組織の線維化を呈することから、これを抑制しうる機構が見出されたことは重要であると考えている。

研究成果

• [国際共同研究] Northwestern University Chicago(米国)
• [国際共同研究] Northwestern University Chicago,(米国)
• [雑誌論文] CXCL12-CXCR4 pathway activates brown adipocytes and induces insulin resistance in CXCR4-deficient mice under high-fat diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Kurita Kenichi、Ishikawa Ko、Takeda Kenji、Fujimoto Masanori、Ono Hiraku、Kumagai Jin、Inoue Hiromi、Yokoh Hidetaka、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6165-6165
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42127-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Long-Term Efficacy and Safety of Pemafibrate, a Novel SelectivePeroxisome Proliferator-Activated Receptor-α Modulator (SPPARMα),in Dyslipidemic Patients with Renal Impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Yokote K, Yamashita S, Arai H, Araki E, Suganami H, Ishibashi S, Of TheK-Study Group OB
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 20(3) 号: 3 ページ: 706-706
  • DOI: 10.3390/ijms20030706
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription Factor 21 Is Required for Branching Morphogenesis and Regulates the Gdnf-Axis in Kidney Development (2018)
  • 著者名/発表者名: Ide S, Finer G, Maezawa Y, Onay T, Souma T, Scott R, Ide K, Akimoto Y, Li C,Ye M, Zhao X, Baba Y, Minamizuka T, Jin J, Takemoto M, Yokote K, Quaggin SE
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 29 号: 12 ページ: 2795-2808
  • DOI: 10.1681/asn.2017121278
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] p53-inducible DPYSL4 associates with mitochondrial supercomplexes and regulates energy metabolism in adipocytes and cancer cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagano H, Hashimoto N, Nakayama A, Suzuki S, Miyabayashi Y, Yamato A, Higuchi S, Fujimoto M, Sakuma I, Beppu M, Yokoyama M, Suzuki Y, Sugano S, Ikeda K, Tatsuno I, Manabe I, Yokote K, Inoue S, Tanaka T.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 115 号: 33 ページ: 8370-8375
  • DOI: 10.1073/pnas.1804243115
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of Pemafibrate, a Novel Selective PPARα Modulator, on Lipid and Glucose Metabolism in Patients With Type 2 Diabetes and Hypertriglyceridemia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Phase 3 Trial (2018)
  • 著者名/発表者名: Araki Eiichi、Yamashita Shizuya、Arai Hidenori、Yokote Koutaro、Satoh Jo、Inoguchi Toyoshi、Nakamura Jiro、Maegawa Hiroshi、Yoshioka Narihito、Tanizawa Yukio、Watada Hirotaka、Suganami Hideki、Ishibashi Shun
  • 雑誌名: Diabetes Care 巻: 41 号: 3 ページ: 538-546
  • DOI: 10.2337/dc17-1589
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum podocalyxin levels correlate with carotid intima media thickness, implicating its role as a novel biomarker for atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Shoji Mayumi、Takemoto Minoru、Kobayashi Kazuki、Shoji Toshihiro、Mori Satoka、Sagara Jun-ichi、Kurosawa Hiroyuki、Hirayama Yoshiaki、Sakamoto Kenichi、Ishikawa Takahiro、Koshizaka Masaya、Maezawa Yoshiro、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 245-245
  • DOI: 10.1038/s41598-017-18647-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Novel Approach to the Treatment of Plasma Protein Deficiency: <i>Ex Vivo</i>-Manipulated Adipocytes for Sustained Secretion of Therapeutic Proteins (2018)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Masayuki、Saito Yasushi、Aso Masayuki、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 66 号: 3 ページ: 217-224
  • DOI: 10.1248/cpb.c17-00786
  • NAID: 130006407125
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of a novel selective peroxisome proliferator-activated receptor α modulator, pemafibrate (K-877), on hepatic and peripheral glucose uptake in patients with hypertriglyceridemia and insulin resistance (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuba Ikuro、Matsuba Ren、Ishibashi Shun、Yamashita Shizuya、Arai Hidenori、Yokote Koutaro、Suganami Hideki、Araki Eiichi
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: - 号: 6 ページ: 0-0
  • DOI: 10.1111/jdi.12845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sitagliptin but not alpha glucosidase inhibitor reduced the serum soluble CD163, a marker for activated macrophage, in individuals with type 2 diabetes mellitus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hattori A, Takemoto M, Tokuyama H, Koshizaka M, Yokote K.
  • 雑誌名: Diabetes Res Clin Pract. 巻: 126 ページ: 138-143
  • DOI: 10.1016/j.diabres.2017.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Femoral osteoporosis is more common than lumbar osteoporosis in patients with Werner syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori Seijiro、Zhou Heying、Yamaga Masaya、Takemoto Minoru、Yokote Koutaro
  • 雑誌名: Geriatr Gerontol Int. 巻: 17 号: 5 ページ: 854-856
  • DOI: 10.1111/ggi.12960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Elevation of autoantibody level against PDCD11 in patients with transient ischemic attack (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y、Wang H、Hiwasa T、Machida T、Kobayashi E、Mine S、Tomiyoshi G、Nakamura R、Shinmen N、Kuroda H、Takizawa H、Kashiwado K、Kamitsukasa I、Shin H、Wada T、Aotsuka A、Nishi E、Ohno M、Takemoto M、Yokote K、Takahashi S、Matsushima J、Zhang Xiao-Meng、Takiguchi M、Iwadate Y
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 号: 10 ページ: 8836-8848
  • DOI: 10.18632/oncotarget.23653
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Human model of accelerated aging and atherosclerosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokote K
  • 学会等名: 18th International symposium on atherosclerosis
  • 国際学会
• [学会発表] Overview of clinical trials with a SPPARMα in patients with dyslipidaemia: Japanese and European experience (2018)
  • 著者名/発表者名: Yokote K
  • 学会等名: International Atherosclerosis Society Joint Symposium:The Selective Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Alpha Modulator (SPPARMα) Concept
  • 国際学会
• [学会発表] Comparing the Effects of Ipragliflozin and Metformin on Visceral Fat Reduction in Patients with Type 2 Diabetes Inadequately Controlled with Sitagliptin-A Prospective, Multicenter, Blinded-Endpoint, Randomized Controlled Study in Japan (PRIME-V Study) (2018)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Yokote K et al
  • 学会等名: the American Diabetes Association's 78th Scientific Sessions
• [学会発表] Comparison of ipragliflozin and metformin for visceral fat reduction in elderly patients with type 2 diabetes: a prospective, blinded-endpoint, randomised controlled study (2018)
  • 著者名/発表者名: Koshizaka M, Yokote K et al
  • 学会等名: European Association for the Study of Diabetes 54th Annual Meeting
• [学会発表] 転写因子Tcf21は腎臓発生においてGdnf経路を介して尿管芽の分岐を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、Gal Finer、Rizaldy Scott、Tuncer Ona、竹本稔、秋元義弘、 Susan Quaggin、横手幸太郎
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 血中ポドカリキシン(Podocalyxin:Podxl)値と頸動脈内膜中膜肥厚度(IMT)との関連についての検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 正司真弓、前澤善朗、竹本稔、小林一貴、越坂理也、石川崇広、井出真太郎、井出佳奈、横手幸太郎
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会
• [学会発表] 糖尿病腎症における転写調節因子Tcf21の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、Scott Rizardy、Onay Tuncerｍ、井出佳奈、竹本稔、秋元義弘、Susan Quaggin、横手幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会学術総会
• [学会発表] 転写因子Tcf21の糖尿病大血管障害における役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 南塚拓也、前澤善朗、馬場雄介、井出真太郎、石川崇広、越坂理也、横手幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Tcf21は心負荷時の線維化を制御する―糖尿病性心筋症との関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 馬場 雄介、前澤 善朗、南塚 拓也、井出 真太郎、近藤 尚通、小林 欣夫、横手 幸太郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Efficacy and Long-term Safety of Omega-3 Free Fatty Acids, Epanova, in Japanese Patients with Dyslipidemia, 口頭 (2018)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第82回日本循環器学会学術集会
• [学会発表] 糖尿病腎症の腎線維化における転写因子Tcf21の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、井出佳奈、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次術集会
• [学会発表] 血管合併症予防のための脂質トータルマネージメント, 口頭 (2017)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 転写因子Tcf21は尿管芽の分岐を制御し、腎臓発生において必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 井出真太郎、前澤善朗、井出佳奈、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会年次術集会
• [学会発表] 糖尿病・肥満の脂質管理と残存リスク, 口頭, (2017)
  • 著者名/発表者名: 横手幸太郎
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会学術集会
• [学会発表] 経過中に乾癬を合併し、肥満治療によりTh17 細胞の減少が見られた高度肥満症、2 型糖尿病の一例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 前澤善朗、遠藤裕介、松岡悠美、横手幸太郎
  • 学会等名: 第38回日本肥満学会
• [学会発表] 転写調節因子Tcf21 は心臓負荷時の線維化を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 馬場雄介、前澤善朗、竹本稔、横手幸太郎
  • 学会等名: 第32 回日本糖尿病合併症学会