シングルセルエピゲノム解析を用いた膵β細胞増殖制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19654
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 稲垣 暢也 京都大学, 医学研究科, 教授 (30241954)
• 研究協力者: 矢部 大介 京都大学大学院医学研究科, 先端糖尿病学, 特定准教授 ; 渡辺 亮 京都大学iPS細胞研究所, 未来生命科学開拓部, 主任研究員
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 膵β細胞 / 増殖 / インスリン / 老化

研究成果の概要

膵β細胞量減少は糖尿病予防・治療の重要な課題であるが膵β細胞量の制御機構の全容は不明である。本研究では若齢及び高齢マウスに対して膵β細胞の強力な増殖刺激となる膵部分切除術を行い、シングルセルレベルの遺伝子発現解析をはじめとしたマルチオミックス解析を行い、膵β細胞が４つの亜集団に分類されること、亜集団の１つとして細胞増殖関連遺伝子を発現する増殖β細胞が若齢にのみ存在することを見出した。さらに、膵β細胞増殖を制御する新規転写因子候補を同定し、今後、機能解析を予定している。さらに本研究では膵β細胞増殖可視化マウスを樹立し、透明化技術と組み合わせることで膵β細胞増殖を簡便に定量化することにも成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵β細胞量減少は糖尿病予防・治療の重要な課題であるが膵β細胞量の制御機構の全容は不明であり、膵β細胞量を標的とした糖尿病治療法は存在しない。特に加齢とともに膵β細胞が増殖能を失う分子機序については、十分な検討がなされていない。膵β細胞の増殖制御機構を解明しようとする本研究は、糖尿病の発症や重症化を阻止するための全く新しい治療戦略創出の糸口となることが期待できる。

研究成果

• [国際共同研究] University of Geneva(スイス)
• [国際共同研究] University of British Columbia(カナダ)
• [国際共同研究] University of Geneva(Switzerland)
• [国際共同研究] University of British Columbina(Canada)
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1-interacting protein is a dual regulator of insulin and incretin secretion (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Y, Harashima SI, Wang Y, Suzuki K, Tokumoto S, Usui R, Tatsuoka H, Tanaka D, Yabe D, Harada N, Hayashi Y, Inagaki N.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 33 号: 5 ページ: 6239-6253
  • DOI: 10.1096/fj.201801783rr
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Medium-chain triglyceride diet stimulates less GIP secretion and suppresses body weight and fat mass gain compared with long-chain triglyceride diet (2019)
  • 著者名/発表者名: Murata Yuki、Harada Norio、Yamane Shunsuke、Iwasaki Kanako、Ikeguchi Eri、Kanemaru Yoshinori、Harada Takanari、Sankoda Akiko、Shimazu-Kuwahara Satoko、Joo Erina、Poudyal Hemant、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism 巻: in press 号: 1 ページ: E53-E64
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00200.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solid-phase extraction treatment is required for measurement of active glucagon-like peptide-1 by enzyme-linked immunosorbent assay kit affected by heterophilic antibodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa T, Komagata M, Hamasaki A, Harada N, Seino Y, Inagaki N
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 10 号: 2 ページ: 302-308
  • DOI: 10.1111/jdi.12896
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Exogenous C-type natriuretic peptide restores normal growth and prevents early growth plate closure in its deficient rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota Keisho、Furuya Mayumi、… Yasoda Akihiro、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 13 号: 9 ページ: e0204172-e0204172
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0204172
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protein hypoacylation induced by Sirt5 overexpression has minimal metabolic effect in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Bentley Nicholas L.、Fiveash Corrine E.、Osborne Brenna、Quek Lake-Ee、Ogura Masahito、Inagaki Nobuya、Cooney Gregory J.、Polly Patsie、Montgomery Magdalene K.、Turner Nigel
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 3 ページ: 1349-1355
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.047
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a method for in-vivo SPECT/CT imaging analysis of 111In-labeled exendin-4 pancreatic uptake in mice without the need for nephrectomy or a secondary probe. (2018)
  • 著者名/発表者名: K. Hamamatsu, H. Fujimoto, N. Fujita, T. Murakami, H. Kimura, H. Saji, N. Inagaki
  • 雑誌名: Nucl Med Biol. 巻: 64-65 ページ: 22-27
  • DOI: 10.1016/j.nucmedbio.2018.06.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Live imaging analysis of the growth plate in a murine long bone explanted culture system (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirota Keisho、Yasoda Akihiro、Kanai Yugo、Ueda Yohei、Yamauchi Ichiro、Yamashita Takafumi、Sakane Yoriko、Fujii Toshihito、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1038/s41598-018-28742-x
  • NAID: 120006502590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transcriptional factor Pdx1 is involved in age-related GIP hypersecretion in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikeguchi E, Harada N, Kanemaru Y, Sankoda A, Yamane S, Iwasaki K, Imajo M, Murata Y, Suzuki K, Joo E, Inagaki N.
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 巻: 315 号: 2 ページ: 272-272
  • DOI: 10.1152/ajpgi.00054.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is required for moderate high fat diet, but not high carbohydrate diet-induced weight gain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa R, Ogata H, Murase M, Harada N, Suzuki K, Joo E, Sankoda A, Iida A, Izumoto T, Tsunekawa S, Hamada Y, Oiso Y, Inagaki N, Arima H, Hayashi Y, Seino Y.
  • 雑誌名: Am J Physiol Endocrinol Metab. 巻: 6 号: 6 ページ: 111-112
  • DOI: 10.1152/ajpendo.00352.2017
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] β-cell-specific overexpression of adiponectin receptor 1 does not improve diabetes mellitus in Akita mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Choi J, Kobayashi H, Okuda H, Harada KH, Takeda M, Fujimoto H, Yamane S, Tanaka D, Youssefian S, Inagaki N, Koizumi A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 (1) 号: 1 ページ: e0190863-e0190863
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190863
  • NAID: 120006459971
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] iPSC technology-based regenerative therapy for diabetes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kondo Y, Toyoda T, Inagaki N, Osafune K.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 9 (2) 号: 2 ページ: 234-243
  • DOI: 10.1111/jdi.12702
  • NAID: 120006454662
  • 査読あり
• [雑誌論文] Heterozygous RFX6 protein truncating variants are associated with MODY with reduced penetrance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Patel KA, Kettunen J, Laakso M, Stancakova; A, Laver TW, Colclough K, Johnson MB, Abramowicz M, Groop L, Miettinen PJ, Shepherd MH, Flanagan SE, Ellard S, Inagaki N, Hattersley AT, Tuomi T, Cnop M, Weedon MN.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 888-888
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00895-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Beta-cell replacement strategies for diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Kieffer Timothy J、Woltjen Knut、Osafune Kenji、Yabe Daisuke、Inagaki Nobuya
  • 雑誌名: Journal of Diabetes Investigation 巻: 9 号: 3 ページ: 457-463
  • DOI: 10.1111/jdi.12758
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diverse metabolic effects of O-GlcNAcylation in the pancreas but limited effects in insulin-sensitive organs in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ida S, Morino K, Sekine O, Ohashi N, Kume S, Chano T, Iwasaki K, Harada N, Inagaki N, Ugi S, Maegawa H.
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 60 (9) 号: 6 ページ: 1761-1769
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179213
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of a small molecule that facilitates the differentiation of human iPSCs/ESCs and mouse embryonic pancreatic explants into pancreatic endocrine cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Kondo Yasushi、Toyoda Taro、Ito Ryo、Funato Michinori、Hosokawa Yoshiya、Matsui Satoshi、Sudo Tomomi、Nakamura Masahiro、Okada Chihiro、Zhuang Xiaotong、Watanabe Akira、Ohta Akira、Inagaki Nobuya、Osafune Kenji
  • 雑誌名: Diabetologia 巻: 60 号: 8 ページ: 1454-1466
  • DOI: 10.1007/s00125-017-4302-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine kinase 1-interacting protein is a novel regulator of glucose-stimulated insulin secretion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Y, Harashima SI, Liu Y, Usui R, Inagaki N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10 号: 1 ページ: 779-779
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00900-7
  • NAID: 120006305887
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 膵臓の再生を明らかにするシングルセル遺伝子発現及びマルチオミックス解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 亮、中村正裕、龍岡久登、矢部大介、稲垣暢也
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] ATP and Ca2+ dynamics in pancreatic b‐cells: ex vivo analysis using ATP biosensor GO‐ATeam1 (2017)
  • 著者名/発表者名: R. Usui, D. Yabe, M. Fauzi, S. Tokumoto, H. Tatsuoka, Y. Tahara, M. Ogura, K. Nagashima and N. Inagaki.
  • 学会等名: 9th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Sphingosine kinase 1‐interacting protein (SKIP) is a novel regulator of glucose‐stimulated insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Wang, S.‐i. Harashima, Y. Liu, R. Usui and N. Inagaki
  • 学会等名: 9th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Indium‐labeled Exendin probe enables to quantify beta cell mass non‐invasively with SPECT imaging (2017)
  • 著者名/発表者名: N. Fujita, H. Fujimoto, K. Hamamatsu, T. Murakami, H. Kimura, K. Toyoda, H. Saji and N. Inagaki
  • 学会等名: 9th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Depletion of sphingosine kinase 1‐interacting protein (SKIP) induces metabolically healthy obesity (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Liu, S.‐i. Harashima, Y. Wang and N. Inagaki
  • 学会等名: 9th Asian Association for the Study of Diabetes Scientific Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 111InExendin4 SPECTを用いたカナグリフロジンの膵β細胞保護効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 浜松 圭太，藤本 裕之，藤田 直尚，塩谷 正治，木村 寛之， 豊田健太郎，佐治 英郎, 稲垣暢也
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会