希少遺伝性疾患治療薬開発基盤技術創出

• 研究課題/領域番号: 17K19665
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 内科学一般およびその関連分野
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020)
• 研究協力者: 臼杵 扶佐子
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: nonsense mutation / mRNA decay / translation / small compound / screening / NMD / 薬剤スクリーニングシステム / 嚢胞性線維症 / モデルマウス / ナンセンス変異 / 希少疾患 / 遺伝性疾患 / リードスルー / 疾患モデルマウス / 転写後制御

研究成果の概要

ヒトの遺伝性疾患における変異のうち、全体の約三分の一において異常な終止コドンを生じる。このような変異遺伝子由来mRNAは品質管理機構であるNMDにより分解排除される。この異常終止コドンを有するmRNA由来のタンパク質が機能を有する症例では、mRNA監視機構阻害は疾患症状回復へつながることをこれまでに明らかとしてきた。本研究では、独自に樹立した高感度・高精度のmRNA監視機構評価システムの改良に成功した。さらに、in vivoにおけるNMD抑制依存的な遺伝性疾患の症状回復モデルとして、 不死化Ullrich disease患者由来細胞と嚢胞性線維症PTCマウスの樹立に成功した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、異常終止コドンを生じる遺伝子変異による遺伝性疾患について、NMDを抑制することにより治療するための薬剤開発基盤技術創出に成功した。具体的には、薬剤スクリーニングのための改良型高精度NMD検出技術、in vivo POC取得のための、遺伝性疾患患者由来不死化細胞、嚢胞性線維症PTCマウスである。これらの技術を基に得られる薬剤により、これまで治療法のなかった遺伝性疾患について、異常終止コドンまでのタンパク質が機能を有するものについては治療が可能となることが期待される。また、NMD阻害剤とリードスルー薬を組み合わせることにより、多くの遺伝性疾患についても治療可能となることも期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6201-6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin‐Dependent Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Koguchi Tomoyuki、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Matsuda Miyuki、Haku Sona、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Fujikawa Tetsuya、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Environmental stresses suppress nonsense-mediated mRNA decay (NMD) and affect cells by stabilizing NMD-targeted gene expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Usuki Fusako、Yamashita Akio、Fujimura Masatake
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1279-1279
  • DOI: 10.1038/s41598-018-38015-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Early Enhanced Leucine-Rich α-2-Glycoprotein-1 Expression in Glomerular Endothelial Cells of Type 2 Diabetic Nephropathy Model Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: haku Sona、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Matsuda Miyuki、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2018 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2018/2817045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2846-2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin receptor-binding molecule in leukocytes in association with the systemic and leukocyte inflammatory profile (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Matsuda Miyuki、Yamashita Akio、Nakajima Hideaki、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 269 ページ: 236-244
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Endoplasmic reticulum stress preconditioning modifies intracellular mercury content by upregulating membrane transporters (2017)
  • 著者名/発表者名: Usuki Fusako、Fujimura Masatake、Yamashita Akio
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 12390-12390
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09435-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Ohki K, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 3 ページ: 676-676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Translational control of mRNAs by 3'-Untranslated region binding proteins (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita Akio、Takeuchi Osamu
  • 雑誌名: BMB Reports 巻: 50 号: 4 ページ: 194-200
  • DOI: 10.5483/bmbrep.2017.50.4.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 91 号: 5 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1によるアミノ酸飢餓応答依存的遺伝子発現制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1による酸化ストレス応答制御：SMG1によるNRF2活性制御機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤川 由美子, 山下 暁朗, 大貫 哲男, 鈴木 香絵, 青柳 杏子, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 永井 陽子, 上村 博司, 吉田 稔, 髙橋 秀尚, 大野 茂男
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] SMG1によるNMDとストレス応答統御機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗
  • 学会等名: 第7回さきがけ「RNAと生体機能」研究会
• [学会発表] PI3-kinase related kinase SMG1 and DNA-PKcs directly phosphorylate and regulate NRF2 in response to oxidative stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗
  • 学会等名: 京都大タンパク質動態研究所・新学術領域「新生鎖の生物学」合同国際シンポジウム Proteins : from the Cradle to the Grave
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1による新たな転写後制御機構の発見 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下 暁朗, 佐藤 由典, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 青柳 杏子, 永井 陽子, 大野 茂男
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] PI3 kinase様タンパク質リン酸化酵素SMG1阻害による抗腫瘍効果の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 藤川 由美子, 山下 暁朗, 大貫 哲男, 鈴木 香絵, 青柳 杏子, 黒澤 瞳, 廣瀬 博子, 永井 陽子, 上村 博司, 吉田 稔, 大野 茂男
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 新規aPKC結合タンパクp200による上皮細胞極性の調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐々木 和教, 麹谷 典子, 廣瀬 博子, 吉濱 陽平, 高柳 亜由美, 山下 暁朗, 平野 久, 大野 茂男
  • 学会等名: 生命科学系学会合同年次大会