幹細胞を用いた3次元的組織構築による新世代in vitro組織・臓器モデルの開発

• 研究課題/領域番号: 17K19676
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 山下 潤 京都大学, iPS細胞研究所, 教授 (50335288)
• 研究協力者: 川東 正英
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 疾患モデル / 細胞・組織 / 循環器・高血圧 / iPS細胞 / 不整脈 / 再生医学

研究成果の概要

１）ヒトiPS細胞由来心臓組織シート(hiPS-CTS)を用いたリエントリー型不整脈発生モデル：心臓細胞（心筋細胞＋壁細胞）をヒトiPS細胞から誘導しミニ３D構造の心臓組織を作製した。QT延長誘導薬剤E4031投与によりリエントリーによる心室頻拍様不整脈が観測された。
２）hiPS-CTSを用いた致死性不整脈Torsade de Points(TdP)再現モデル：hiPS-CTSへのE4031投与により、TdPに類似した細胞外電位波形と回旋中心のさまよい現象が認められた。世界初のTdPを再現しうるin vitroモデルを示したものであり、Nature Communication誌に掲載された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

TdPなどの致死性不整脈は、種々の疾患や薬剤の副作用に認められ重篤な結果をもたらす。しかしこれらを培養下に再現し、病態の検討を行えるin vitroモデルは存在しなかった。本研究は、ヒトiPS細胞由来の複数種の心臓の細胞を用いて３D構造を形成することにより、世界で初めてTdPの発生をin vitroで再現することに成功したものであり、今後の病態研究、創薬、安全性試験などに多大な貢献をもたらすと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] AMPK activators contribute to maintain naïve pluripotency in mouse embryonic stem cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yajing Liu, Jun K. Yamashita
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 509 号: 1 ページ: 24-31
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.11.164
  • NAID: 120006547373
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induced Pluripotent Stem Cells and Their Use in Human Models of Disease and Development. (2019)
  • 著者名/発表者名: Karagiannis P, Takahashi K, Saito M, Yoshida Y, Okita K, Watanabe A, Inoue H, Yamashita JK, Todani M, Nakagawa M, Osawa M, Yashiro Y, Yamanaka S, Osafune K.
  • 雑誌名: Physiol Rev 巻: 99 号: 1 ページ: 78-114
  • DOI: 10.1152/physrev.00039.2017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Modelling Torsade de Pointes arrhythmias in vitro in 3D human iPS cell-engineered heart tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawatou M, Masumoto H, Fukushima H, Morinaga G, Sakata R, Ashihara T, Yamashita JK
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1078-1078
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01125-y
  • NAID: 120006355764
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] iPS細胞研究の循環器領域への応用-新しい病態モデル・細胞ソース・治療戦略- (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第79回循環器診療セミナーin 西宮
  • 招待講演
• [学会発表] CTS (cardiac tissue sheet)-Stacks for Cell therapy & Drug discovery (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: Global BI Stem Cell Meeting 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来の薬剤誘発性Torsade de Pointes再現心臓組織モデル (2018)
  • 著者名/発表者名: 川東正英，山下潤
  • 学会等名: 第22回日本心血管内分泌代謝学会学術総会(CVEM2018)
• [学会発表] Torsade de Pointes arrhythmia model in vitro with 3D human iPS cell-engineered heart tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: 川東正英，山下潤
  • 学会等名: 5th Tissue Engineering and Regenerative Medicine International Society (TERMIS) World Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Novel in Vitro Modeling of Lethal Arrhythmias with 3D Cardiac Structure Derived from Human iPS Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: Myocardial Ischemia Symposium in Korea 2018
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来３D心臓組織による心臓再生の試み (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第26回日本心血管インターベンション治療学会「特別企画」
  • 招待講演
• [学会発表] 10年後の循環器領域における再生医療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 第26回日本心血管インターベンション治療学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 組織工学を用いた多層化心筋組織の作製と治療応用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 日本炎症再生医学会/日本再生医療学会ジョイントシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた新しい3次元的組織モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 日本炎症再生医学会シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 臨床応用へ動き出したiPS細胞による心臓再生治療ー心臓細胞多層体の実用化ー (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 県南循環器懇話会
  • 招待講演
• [学会発表] Cardiovascular regeneration with human pluripotent stem cell-derived 3D cardiac tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: Japan-Korea Joint Symposium of Vascular Biology
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 多能性幹細胞を用いた心血管系の分化再生研究－新たな細胞・モデル・治療戦略の探索－ (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下潤
  • 学会等名: 心血管代謝週間CVMW2017・合同シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Human iPS cell-engineered heart tissue to reproduce “Torsade de Pointes” arrhythmia in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: 川東正英、山下潤
  • 学会等名: International Society for Stem Cell Research(ISSCR)
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来の薬剤誘発性Torsade de Pointes再現3次元心臓組織モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 川東正英、山下潤
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] Human iPS cell-derived cardiac tissue to reproduce “Torsade de Pointes”arrhythmia in vitro (2017)
  • 著者名/発表者名: 川東正英、山下潤
  • 学会等名: ESC Congress2017
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来のTorsade de Pointes再現心臓組織モデル (2017)
  • 著者名/発表者名: 川東正英、山下潤
  • 学会等名: Molecular Cardiovascular Metabolic Conference
• [学会発表] In vitro Torsade de Pointes arrhythmia model with 3D human iPS cell-engineered heart tissue (2017)
  • 著者名/発表者名: 川東正英、山下潤
  • 学会等名: AHA American Heart Association 2017
  • 国際学会
• [備考] 京都大学iPS細胞研究所 増殖分化機構研究部門 山下潤研究室 研究概要
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/research/yamashita_summary.html
• [備考] 京都大学 iPS細胞研究所Webページ 研究成果
  • URL: http://www.cira.kyoto-u.ac.jp/j/pressrelease/news/171023-160000.html