心筋リプログラミング促進化合物の同定と薬理作用の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19678
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 器官システム内科学およびその関連分野
• 研究機関: 筑波大学 (2019); 慶應義塾大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 家田 真樹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70296557)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: リプログラミング / 心臓再生 / 化合物 / 内科 / 再生医学

研究成果の概要

これまでの心筋リプログラミング効率は低く、また血清入りの培養液を使用するため安全面の課題があった。そこで本研究では無血清培養下で拍動心筋の誘導を促進する化合物を同定し、安全かつ効率の良い心筋直接リプログラミング法を確立することを目的とした。研究の結果、マウス老化線維芽細胞から心筋誘導遺伝子を導入後、ジクロフェナクを添加した無血清培地で培養をすると、通常の培地と比較して約3-4倍心筋誘導が改善した。またその分子機構として、プロスタグランジンE2を介する炎症と線維化シグナル経路の抑制が重要であることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究で行うケミカルバイロジーは、同定した機能性化合物を基に、心筋リプログラミング誘導薬剤を開発できるのみならず、化合物の標的分子を同定することによって心筋リプログラミングの実行メカニズムを明らかにすることができる。高い心筋誘導効率を示す化合物を発見できれば、心筋リプログラミングに必要な遺伝子を減らして、将来的には薬剤のみで心筋誘導ができるようになる可能性がある。このように本研究は心筋リプログラミングとケミカルバイロジーという共に新しい研究の融合領域を切り拓き、従来の心臓治療に大きな変革や転換を与えうる、独創的かつ革新的な研究である。

研究成果

• [雑誌論文] Key Regulators of Cardiovascular Differentiation and Regeneration: Harnessing the Potential of Direct Reprogramming to Treat Heart Failure (2020)
  • 著者名/発表者名: IEDA MASAKI
  • 雑誌名: Journal of Cardiac Failure 巻: 26 号: 1 ページ: 80-84
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2019.09.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Cardiac Reprogramming for Cardiovascular Regeneration and Differentiation (2019)
  • 著者名/発表者名: Sadahiro Taketaro、Ieda Masaki
  • 雑誌名: The Keio Journal of Medicine 巻: - 号: 3 ページ: 49-58
  • DOI: 10.2302/kjm.2019-0008-oa
  • NAID: 130007907362
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2.Tbx6 induces cardiomyocyte proliferation in postnatal and adult mouse hearts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Haginiwa S, Sadahiro T, Kojima H, Isomi M, Tamura F, Kurotsu S, Tani H, Muraoka N, Miyake N, Miyake K, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 513 号: 4 ページ: 1041-1047
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.04.087
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Progress and Challenge of Cardiac Regeneration to Treat Heart Failure (2019)
  • 著者名/発表者名: Isomi Mari、Sadahiro Taketaro、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 73 号: 2 ページ: 97-101
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct Cardiac Reprogramming: A Novel Approach for Heart Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Tani Hidenori、Sadahiro Taketaro、Ieda Masaki
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 19 号: 9 ページ: 2629-2629
  • DOI: 10.3390/ijms19092629
  • NAID: 120007128488
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tbx6 Induces Nascent Mesoderm from Pluripotent Stem Cells and Temporally Controls Cardiac versus Somite Lineage Diversification. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sadahiro T, Isomi M, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tamura F, Tani H, Tohyama S, Fujita J, Miyoshi H, Kawamura Y, Goshima N, Iwasaki YW, Murano K, Saito K, Oda M, Andersen P, Kwon C, Uosaki H, Nishizono H, Fukuda K, Ieda M
  • 雑誌名: Cell stem cell 巻: 23(3) 号: 3 ページ: 382-395
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.07.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct In Vivo Reprogramming with Sendai Virus Vectors Improves Cardiac Function after Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto K, Akiyama M, Tamura F, Isomi M, Yamakawa H, Sadahiro T, Muraoka N, Kojima H, Haginiwa S, Kurotsu S, Tani H, Wang L, Qian L, Inoue M, Ide Y, Kurokawa J, Yamamoto T, Seki T, Aeba R, Yamagishi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell. 巻: 4 号: 1 ページ: 91-103
  • DOI: 10.1016/j.stem.2017.11.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distinct expression patterns of Flk1 and Flt1 in the coronary vascular system during development and after myocardial infarction (2018)
  • 著者名/発表者名: Kurotsu Shota、Osakabe Rina、Isomi Mari、Tamura Fumiya、Sadahiro Taketaro、Muraoka Naoto、Kojima Hidenori、Haginiwa Sho、Tani Hidenori、Nara Kaori、Kubota Yoshiaki、Ema Masatsugu、Fukuda Keiichi、Suzuki Takeshi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 495 号: 1 ページ: 884-891
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.11.094
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Construct Polycistronic Doxycycline-Inducible Vectors Improve Direct Cardiac Reprogramming and Can Be Used to Identify the Critical Timing of Transgene Expression. (2017)
  • 著者名/発表者名: Umei TC, Yamakawa H, Muraoka N, Sadahiro T, Isomi M, Haginiwa S, Kojima H, Kurotsu S, Tamura F, Osakabe R, Tani H, Nara K, Miyoshi H, Fukuda K, Ieda M.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 18 号: 8 ページ: 1805-1805
  • DOI: 10.3390/ijms18081805
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Placental labyrinth formation in mice requires endothelial FLRT2/UNC5B signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Tai-Nagara Ikue、Yoshikawa Yusuke、Numata Naoko、Ando Tomofumi、Okabe Keisuke、Sugiura Yuki、Ieda Masaki、Takakura Nobuyuki、Nakagawa Osamu、Zhou Bin、Okabayashi Koji、Suematsu Makoto、Kitagawa Yuko、Bastmeyer Martin、Sato Kohji、Klein R?diger、Navankasattusas Sutip、Li Dean Y.、Yamagishi Satoru、Kubota Yoshiaki
  • 雑誌名: Development 巻: 144 ページ: 2392-2401
  • DOI: 10.1242/dev.149757
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Direct Reprogramming, Epigenetics, and Cardiac Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurotsu Shota、Suzuki Takeshi、Ieda Masaki
  • 雑誌名: J Card Fail. 巻: 23 号: 7 ページ: 552-557
  • DOI: 10.1016/j.cardfail.2017.05.009
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Making New Muscle Cells from Fibroblasts for Heart Regeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The KAST-NAMOK joint International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Reprogramming for Cardiovascular Regeneration (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: CSSCR annual session
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct reprogramming and cardiovascular research (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: AHA BCVS 2019 Scientific Sessions Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Reprogramming toward Cutting-edge Cardiovascular Research (2019)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: Gwangju-International Interventioanl Cardiology Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Reprogramming toward Cutting-edge Cardiovascular Research (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: International cell therapy conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiac Reprogramming toward Heart Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: JSPS-The Royal Society Joint Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming and Heart Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The 23rd Annual Meeting of the International Society of Cardiovascular Pharmacotherapy
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiac Reprogramming and Regeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The 6th Gwangju-Boston Joint Cardiology Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming and Heart Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: Yonsei Stem cell and Cardiovascular Regeneration Symposium 2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Mechano-transduction and Direct Cardiac Reprogramming for Heart Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: International symposium on mechanobiology with its cutting edge and diversity
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Cardiac Reprogramming, Cell Fate Decision, and Heart Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: The 27th Hot Spring Harbor International Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Direct Reprogramming and Cardiac Regeneration (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: Cell Press Lab Links
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Cardiac Reprogramming and Heart Regeneration via Mechano-Transduction (2017)
  • 著者名/発表者名: Masaki Ieda
  • 学会等名: 3rd International symposium on mechanobiology
  • 国際学会 / 招待講演
• [図書] メカニカルに注目した新しい心臓再生医療の可能性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 村岡直人、家田真樹
  • 出版者: 医薬ジャーナル
• [図書] 心臓の発生・再生・創生 (2017)
  • 著者名/発表者名: 谷英典、家田真樹
  • 出版者: 生体の科学
• [図書] レジデント (2017)
  • 著者名/発表者名: 家田真樹
  • 出版者: 医学出版
• [図書] 創薬・治療のターゲットとしての細胞分化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 刑部里奈、鈴木岳之、家田真樹
  • 出版者: 日薬理誌