母体低栄養と胎仔視床下部GABA-Clシステム変調による脳の発達障害機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K19682
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
• 研究協力者: 秋田 天平 ; 渡部 美穂 ; 秦 健一郎
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
• キーワード: 発達障害 / 低栄養 / 胎児脳 / ストレス / 視床下部 / 精神疾患 / KCC2 / CRH

研究成果の概要

摂餌制限により弓状核のAgRP細胞と室傍核のCRH細胞でc-fosの発現が上昇していることを確認し母体低栄養胎仔における既知・新規HPA軸反応標識系を確立した。遺伝子改変マウスへの母体低栄養負荷モデルでは摂餌制限（-30%）を妊娠10.5-18.5日に行い、胎生期低栄養マウスモデルを作成し、胎仔でAgRP細胞とCRH細胞の発生状態を確認した。また、胎仔期にKCC2のThr906とThr1007のリン酸化が適切に抑制されることが、神経細胞の発生・移動に重要であることが示唆された。出生前ストレスを受けたGAD67遺伝子ヘテロ欠損胎仔で、精神疾患病態フェノタイプとの類似性を確認できた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

精神的ストレスや低栄養ではHPA軸の活動が高まり、室傍核のCRH細胞に投射する抑制性GABA神経は細胞内Cl-濃度依存的にHPA軸活動を変化させる。胎児期の母親の低栄養や子のGABA神経系の異常は精神神経疾患のリスクとして知られるが、胎児のHPA軸機能がGABA作用変化により受ける影響はわかっていない。そこで、母体に食餌制限を行ったり、CRH細胞やAgRP細胞（GABA陽性）で遺伝子操作をして、胎仔のHPA軸反応、神経細胞の発生・移動及び生後の発現型を評価した。母体低栄養やストレスが胎仔GABAシステムを介して、HPA軸に作用して精神神経疾患様の発現型を誘導することを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)
• [国際共同研究] Yale School of Medicine(米国)
• [国際共同研究] マインツ大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Pathogenic potential of human SLC12A5 variants causing KCC2 dysfunction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A and Watanabe M
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1710 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2018.12.025
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alterations of GABAergic Neuron-Associated Extracellular Matrix and Synaptic Responses in Gad1-Heterozygous Mice Subjected to Prenatal Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Sinha AS, Akita T, Yanagawa Y, Fukuda A
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 12 ページ: 284-284
  • DOI: 10.3389/fncel.2018.00284
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MHC class I in dopaminergic neurons suppresses relapse to reward seeking (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami G, Edamura M, Furukawa T, Kawasaki H, Kosugi I, Fukuda A, Iwashita T, Nakahara D
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 4 号: 3 ページ: 7388-7388
  • DOI: 10.1126/sciadv.aap7388
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical measurement of glutamate in slice preparations of the mouse retina (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Ohkuma, M. Kaneda, S. Yoshida, A. Fukuda, E. Miyachi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 印刷中 ページ: 30544-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Biallelic Variants in CNPY3 , Encoding an Endoplasmic Reticulum Chaperone, Cause Early-Onset Epileptic Encephalopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Mutoh Hiroki、Kato Mitsuhiro、Akita Tenpei、Shibata Takuma、Wakamoto Hiroyuki、Ikeda Hiroko、Kitaura Hiroki、Aoto Kazushi、Nakashima Mitsuko、Wang Tianying、Ohba Chihiro、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Kakita Akiyoshi、Miyake Kensuke、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: The American Journal of Human Genetics 巻: 102 号: 2 ページ: 321-329
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.01.004
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] De novo variants in CAMK2A and CAMK2B cause neurodevelopmental disorders (2018)
  • 著者名/発表者名: Akita Tenpei、Aoto Kazushi、Kato Mitsuhiro、Shiina Masaaki、Mutoh Hiroki、Nakashima Mitsuko、Kuki Ichiro、Okazaki Shin、Magara Shinichi、Shiihara Takashi、Yokochi Kenji、Aiba Kaori、Tohyama Jun、Ohba Chihiro、Miyatake Satoko、Miyake Noriko、Ogata Kazuhiro、Fukuda Atsuo、Matsumoto Naomichi、Saitsu Hirotomo
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 5 号: 3 ページ: 280-296
  • DOI: 10.1002/acn3.528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Taurine as an Essential Neuromodulator during Perinatal Cortical Development (2017)
  • 著者名/発表者名: Kilb W, Fukuda A.
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular Neuroscience 巻: 11:328 ページ: 328-328
  • DOI: 10.3389/fncel.2017.00328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Human epilepsy and animal model with mutations in KCC2. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Ca2+ signaling and ion channel activation in embryonic neurons in the medial ganglionic eminence. (2019)
  • 著者名/発表者名: Akita T, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Developmental regulation of KCC2 phosphorylation is essential for GABA signaling and survival. (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M. Zhang J, Mansuri M, Duan J, Kahle KT, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of orexin on the firing pattern of serotonergic dorsal raphe neurons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Molina NE, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes perturbs development of GABAergic networks affecting behavior. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Sinha AS, Mutoh H, Akita T, Yanagawa Y, Kawai T, Hata K, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Mechanisms underlying WNK3 kinase mediated regulation of neuronal excitability in prefrontal cortex. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Hosoi Y, Sohara E, Akita T, Uchida S, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] CRH release regulation by GABAergic projection from arcuate nucleus using chemogenetic model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yesmin R, Watanabe M, Fukuda A.
  • 学会等名: 9th FAOPS
  • 国際学会
• [学会発表] Gad1-heterozygotes subjected to prenatal stress undergo alterations in extracellular matrix associated with GABAergic neuron and inhibitory synaptic transmission. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Akita T, Yanagawa Y, Fukuda A.
  • 学会等名: 第25回浜松医科学シンポジウム
• [学会発表] 細胞内タウリンによるPKC基質部位リン酸化を介したGABAA受容体膜移行維持機構. (2019)
  • 著者名/発表者名: 細井泰志, 渡部美穂, 秋田天平, 伊藤崇志, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第5回国際タウリン研究会日本部会
• [学会発表] 胎生期大脳基底核原基の神経前駆細胞内Ca2+シグナリングについて. (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋田天平, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第65回中部日本生理学会
• [学会発表] GABAによる抑制性伝達におけるカリウム-クロライド共役担体（KCC2）のリン酸化による機能制御の役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, Zhang J, Mansuri M, Duan J, Kahle KT, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第65回中部日本生理学会
• [学会発表] 背側縫線核セロトニン作動性ニューロンにおけるオレキシン誘発性の発火後過分極増強と内向き電流への細胞外カルシウムの影響. (2018)
  • 著者名/発表者名: 石橋賢, Molina NE, 福田敦夫, Leonard CS.
  • 学会等名: 第65回中部日本生理学会
• [学会発表] Alterations of GABAergic Neuron-Associated Extracellular Matrix and Synaptic Responses in Gad1-Heterozygous Mice Subjected to Prenatal Stress. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Wang T, Mutoh H, Akita T, Yanagawa Y, Fukuda A.
  • 学会等名: 第65回中部日本生理学会
• [学会発表] Development of chemogenetic model to study physiological roles of the GABAergic projection from arcuate nucleus to the CRH nerve terminals. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yesmin R, Watanabe M, Fukuda A.
  • 学会等名: 第65回中部日本生理学会
• [学会発表] Effect of orexin on the firing pattern of serotonergic dorsal raphe neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Molina NE, Fukuda A, Leonard CS.
  • 学会等名: 第45回日本脳科学会
• [学会発表] てんかんにおけるGABAシナプスの役割. (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫.
  • 学会等名: 第61回日本脳循環代謝学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Prenatal stress to the GAD67 heterozygous mice impairs GABA neurogenesis followed by physiological dysfunctions in postnatal life. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda A.
  • 学会等名: 第40回日本生物学的精神医学会・第61回日本神経化学会大会 合同年会
  • 招待講演
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes selectively perturbs GABAergic neurogenesis, GABAergic synapse function and behavioral phenotypes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Sinha AS, Mutoh H, Akita T, Yanagawa Y, Kawai T, Hata K, Fukuda A.
  • 学会等名: 第7回日本DOHaD学会
• [学会発表] Cl-ホメオダイナミクスとマルチモーダルGABA:脳での多彩な働き. (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫.
  • 学会等名: 第65回脳の医学・生物学研究会
  • 招待講演
• [学会発表] WNK3 Kinase regulates inwardly rectifying potassium channels in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sinha AS, Hosoi Y, Sohara E, Mutoh H, Akita T, Uchida S, Fukuda A.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes selectively perturbs GABAergic neurogenesis, GABAergic synapse function and behavioral phenotypes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Sinha AS, Mutoh H, Akita T, Yanagawa Y, Kawai T, Hata K, Fukuda A.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] De novo mutants of CaMKIIα/β responsible for neurodevelopmental disorders upregulate A-type voltage-dependent K+ currents in hippocampal neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akita T, Aoto K, Kato M, Shiina M, Mutoh H, Nakashima M, Kuki I, Okazaki S, Magara S, Shiihara T, Yokochi K, Aiba K, Tohyama J, Ohba C, Miyatake S, Miyake N, Ogata K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Regulated Phosphorylation of KCC2 at Thr906/Thr1007 is essential for activity-dependent Cl-extrusion during normal brain development. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: FENS forum 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 神経・精神疾患の病因・病態仮説としてのマルチモーダル GABA. (2018)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫.
  • 学会等名: お茶の水ニューロサイエンスセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Maternal taurine modulate fetal brain development via intracellular and extracellular effectors. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: The 21st International Taurine Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Diverse Actions of Astrocytes at GABAergic Tripartite Synapses in Seizures: Are they protective or exacerbative? (2018)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: 2018 Symposium on Functional Interactions among Glia and Neurons
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] De novo CaMKⅡα/β mutants causing neurodevelopmental disorders upregulate A-type voltage-dependent K+ currents in hippocampal neurons. (2018)
  • 著者名/発表者名: Akita T, Aoto K, Fukuda A, Matsumoto N, Saitsu H.
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] WNK3 kinase regulates inwardly rectifying potassium current in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sinha Adya S, Hosoi Y, Sohara E, Mutoh H, Akita T, Uchida S, Fukuda A.
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] Temporally genetic expression of KCC2 in GnRH neurons in vivo causes impairment of fertility. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe M, Nabekura J, Fukuda A.
  • 学会等名: 第95回日本生理学会大会
• [学会発表] タウリン欠乏はGABAA受容体のリン酸化状態を変化させることにより大脳皮質感覚野錐体細胞におけるポストシナプスのGABAA受容体数を減少させる. (2018)
  • 著者名/発表者名: 細井泰志, 渡部美穂, 秋田天平, 武藤弘樹, 伊藤崇志, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第4回国際タウリン研究会日本部会
• [学会発表] The role of GABAergic interneuron-astrocyte interaction in epileptic seizures. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mutoh, H., Fukuda, A.
  • 学会等名: 第１回山梨大学先端脳科学特別教育プログラム国際シンポジウム
  • 国際学会
• [学会発表] GABA synaptic dynamics and astrocytic Cl- buffering underlying neural network oscillation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫
  • 学会等名: 第47回日本臨床神経生理学会学術大会
• [学会発表] A novel CRH secretory mechanism by an excitatory GABAergic input from the arcuate nucleus to the median eminence. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: The 17th Hamamatsu-Kyungpook Joint Medical Symposium
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sinha Adya, S., Hosoi, Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S., Fukuda, A.
  • 学会等名: The 17th Hamamatsu-Kyungpook Joint Medical Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes perturbs GABAergic neurogenesis, GABAergic synapse formation and behavioral phenotypes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A. Wang, T., Sinha Adya, S., Yanagawa, Y., Kawai, T. and Hata, K.
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Constitutive phosphomimetic inhibition of KCC2 at Thr906/Thr1007 causes GABA-dependent network excitability, seizure, and early postnatal death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, M., Duan, J., Mansuri, M., Zhang, J., Fukuda, A. and Kahle, K.T.
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] KCC2 dysfunction underlying infantile and neonatal seizures in an animal model. (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫, 渡部美穂, 秋田天平, Kahle, K.
  • 学会等名: 第51回日本てんかん学会学術集会
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1- heterozygotes affects inhibitory synaptic transmission. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, T., Sinha Adya, S., Akita, T., Yanagawa, Y., Fukuda, A.
  • 学会等名: 生理学研究所研究会「シナプス・神経回路機能の時空間制御」
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes perturbs development of brain and behavior by epigenetic mechanism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang T, Sinha AS, Yanagawa Y, Kawai T, Hata K and Fukuda A.
  • 学会等名: 第44回日本脳科学会
• [学会発表] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sinha Adya, S., Hosoi, Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第64回中部日本生理学会
• [学会発表] 生殖腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)ニューロン制御における興奮性GABA入力の役割. (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡部美穂, 鍋倉淳一, 福田敦夫.
  • 学会等名: 第64回中部日本生理学会
• [学会発表] てんかん原性獲得過程における抑制性神経とグリア細胞の相互作用. (2017)
  • 著者名/発表者名: 武藤弘樹, 福田敦夫
  • 学会等名: 第64回中部日本生理学会
• [学会発表] A novel CRH secretory mechanism by GABAergic input from the arcuate nucleus to the axon terminals of high [Cl-]i. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: Seminar of Center for Neuron-Glia Interaction, KIST(Korea Institute of Science and Technology)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Taurine depletion reduces postsynaptic GABAA receptors in layer 2/3 pyramidal neurons of the somatosensory cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hosoi, Y., Akita, T., Watanabe, M., Mutoh, H., Miyajima, H. and Fukuda, A.
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology（WCN2017）
  • 国際学会
• [学会発表] 母体ストレスとGABAが仔脳発達に与える病態生理学的影響. (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田敦夫, 王天英, Sinha Adya S, 柳川右千夫, 河合智子, 秦健一郎.
  • 学会等名: 第27回日本病態生理学会大会
• [学会発表] Regulation of inwardly rectifying potassium current by WNK3 kinase in layer V pyramidal neurons of the mouse prefrontal cortex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sinha Adya, S., Hosoi,Y., Sohara, E., Mutoh, H., Akita, T., Uchida, S. and Fukuda, A.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] The role of GABAergic interneuron-astrocyte interaction in epileptic seizures. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mutoh, H., Fukuda, A.
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Cellular Mechanisms Underlying Status Epilepticus: what do animal models tell us? (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, A.
  • 学会等名: The 19th Annual Meeting of Infantile Seizure Society International Symposium on Status Epilepticus in Infants and Children
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Prenatal stress on Gad1-heterozygotes selectively perturbs parvalbumin (PV)-positive GABAergic neurogenesis, GABA synapses and social interaction behavior. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, T., Sinha Adya, S., Yanagawa, Y., Kawai, T., Hata, K. and Fukuda, A.
  • 学会等名: IBNS 26th Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 浜松医科大学医学部神経生理学講座ホームページ
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_education_igakubu_igaku_seiri1.html