難病から『インフラマソーム病』を独立させ、分子標的に基いた診断の再編成を加速する

• 研究課題/領域番号: 17K19685
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体情報内科学およびその関連分野
• 研究機関: 愛媛大学
• 研究代表者: 増本 純也 愛媛大学, プロテオサイエンスセンター, 教授 (20334914)
• 研究分担者: 座古 保 愛媛大学, 理工学研究科(理学系), 教授 (50399440) ; 大澤 春彦 愛媛大学, 医学系研究科, 教授 (90294800)
• 研究協力者: 金子 直恵 愛媛大学, 医学系研究科
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: インフラマソーム病 / コンパニオン診断 / 難病

研究成果の概要

本研究の目的は、正確な分子機序に基づいた分子標的治療に直結した新規の診断カテゴリーの創設へと再編成することである。
無細胞タンパク質再構成系により無細胞インフラマソームの作製とアルツハイマー病のアミロイドβや２型糖尿病のアミリンなどのアミロイドとの複合体を作製した。また、アルツハイマー病で脳内に沈着するアミロイドβオリゴマーが直接NLRP3インフラマソーム形成の第一段階であるNLRP3とASCの結合を誘導することを証明した。
これらの疾患がいずれもインフラマソーム病であること証明するため、無細胞インフラマソーム複合体と複合体に対する抗体作製を行うことができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の目的は、臨床症状や病理形態に基づいた現在の難病診断を、正確な分子機序に基づいた分子標的治療に直結した新規の診断カテゴリーの創設へと再編成することである。これまで難治性炎症疾患などは、症状を点数化した臨床診断や、形態学的な病理診断に基づいて行われており、診断と治療効果が直結しないことや、確定診断に至らず治療に難渋することも少なくない。そこで、正確な分子機序に基づいた診断と疾患の再編成が必要である。上述の研究成果で『インフラマソーム病』を定義することにより、分子標的に基づいた疾患の再編成が進むものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The role of interleukin-1 in general pathology (2019)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N, Kurata M, Yamamoto T, Morikawa S, Masumoto J.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 12-12
  • DOI: 10.1186/s41232-019-0101-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features and new diagnostic criteria of the syndrome of periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, and cervical adenitis (PFAPA) (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Shigemura T, Kobayashi N, Nagumo H, Furumoto M, Ogasawara K, Fujii H, Takizawa M, Soga T, Matoba H, Masumoto J, Fukushima K, Migita K, Ojima T, Umeda Y, AgematsuK.
  • 雑誌名: International Journal of Rheumatic Diseases 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amyloid β directly interacts with NLRP3 to initiate inflammasome activation: identification of an intrinsic NLRP3 ligand in a cell-free system (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi Ayaka、Kaneko Naoe、Takeda Hiroyuki、Sawasaki Tatsuya、Morikawa Shinnosuke、Zhou Wei、Kurata Mie、Yamamoto Toshihiro、Akbar Sheikh Mohammad Fazle、Zako Tamotsu、Masumoto Junya
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 38 号: 1 ページ: 27-27
  • DOI: 10.1186/s41232-018-0085-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Musculoskeletal manifestations occur predominantly in patients with later-onset familial Mediterranean fever: Data from a multicenter, prospective national cohort study in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Koga T, Ishida M, Fujita Y, Tsuji S, Takatani A, Shimizu T, Sumiyoshi R, Igawa T, Umeda M, Fukui S, Nishino A, Kawashiri SY, Iwamoto N, Ichinose K, Tamai M, Nakamura H, Origuchi T, Agematsu K, Yachie A, Masumoto J, Migita K, Kawakami A.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 巻: 20 号: 1 ページ: 257-257
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1738-1
  • NAID: 120006987889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IAPP/amylin deposition, which is correlated with expressions of ASC and IL-1β in β-cells of Langerhans’ islets, directly initiates NLRP3 inflammasome activation (2018)
  • 著者名/発表者名: Morikawa S, Kaneko N, Okumura C, Taguchi H, Kurata M, Yamamoto T, Osawa H, Nakanishi A, Zako T, Masumoto J.
  • 雑誌名: International Journal of Immunopathology and Pharmacology 巻: 32 ページ: 205873841878874-205873841878874
  • DOI: 10.1177/2058738418788749
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Analysis of biomarker serum levels in IVIG and infliximab refractory Kawasaki disease patients (2018)
  • 著者名/発表者名: Hachiya A, Kobayashi N, Matsuzaki S, Takeuchi Y, Akazawa Y, Shigemura T, Motoki N, Masumoto J, Agematsu K.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 37 号: 7 ページ: 1937-1943
  • DOI: 10.1007/s10067-017-3952-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNA-204-3p inhibits lipopolysaccharide-induced cytokines in familial Mediterranean fever via the phosphoinositide 3-kinase γ pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga Tomohiro,Migita Kiyoshi,Sato Tomohito,Sato Shuntaro,Umeda Masataka,Nonaka Fumiaki,Fukui Shoichi,Kawashiri Shin-ya,Iwamoto Naoki,Ichinose Kunihiro,Tamai Mami,Nakamura Hideki,Origuchi Tomoki,Ueki Yukitaka,Masumoto Junya,Agematsu Kazunaga,Yachie Akihiro,Yoshiura Koh-ichiro,Eguchi Katsumi,Kawakami Atsushi
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 57 号: 4 ページ: 718-726
  • DOI: 10.1093/rheumatology/kex451
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparison of serum inflammatory cytokine concentrations in familial Mediterranean fever and rheumatoid arthritis patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga T、Kawashiri S-y、Migita K、Sato S、Umeda M、Fukui S、Nishino A、Nonaka F、Iwamoto N、Ichinose K、Tamai M、Nakamura H、Origuchi T、Ueki Y、Masumoto J、Agematsu K、Yachie A、Eguchi K、Kawakami A
  • 雑誌名: Scandinavian Journal of Rheumatology 巻: - 号: 4 ページ: 1-3
  • DOI: 10.1080/03009742.2017.1363281
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early diagnosis of early-onset sarcoidosis: a case report with functional analysis and review of the literature. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Y, Shigemura T, Kobayashi N, Kaneko N, Iwasaki T, Minami K, Kobayashi K, Matsumoto J, Agematsu K.
  • 雑誌名: Clinical Rheumatology 巻: 36 号: 5 ページ: 1189-1196
  • DOI: 10.1007/s10067-017-3544-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Applications of reconstituted inflammasomes in a cell-free system to drug discovery and elucidation of the pathogenesis of autoinflammatory diseases. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N, Iwasaki T, Ito Y, Takeda H, Sawasaki T, Morikawa S, Nakano N, Kurata M, Masumoto J.
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 9-9
  • DOI: 10.1186/s41232-017-0040-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Poly (I:C) and hyaluronic acid directly interact with NLRP3, resulting in the assembly of NLRP3 and ASC in a cell-free system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko N, Ito Y, Iwasaki T, Takeda H, Sawasaki T, Migita K, Agematsu K, Koga T, Kawakami A, Yachie A, Yoshiura K, Morikawa S, Kurata M, Masumoto J.
  • 雑誌名: European Journal of Inflammation 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 85-97
  • DOI: 10.1177/1721727x17711047
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Quantitative evaluation of mRNA expression of MEFV gene product pyrin in human tissues (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakano N, Kaneko N, Kurata N, Yamamoto T, Urano T, Koga T, Kawakami A, Yachie A, Agematsu K, Migita K, Yoshiura K, Ishii E, Masumoto J
  • 学会等名: European Society for Immunodeficiencies 2018
  • 国際学会
• [学会発表] インフラマソーム活性化メカニズム解説のための擬人化(キャラクター化)を用いた漫画(マンガ) によるアウトリーチ活動の試み (2018)
  • 著者名/発表者名: 和田有希子, 金子直恵, 増本純也.
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
• [学会発表] Aβのアミロイド凝集体によるNLRP3インフラマソームの活性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中西文香、金子直恵、座古保、増本純也.
  • 学会等名: 第41回分子生物学会年会
• [学会発表] アミロイドAβの重合化は試験管内無細胞インフラマソームの形成を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 金子直恵、中西文香、座古保、増本純也.
  • 学会等名: 第39回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 無細胞タンパク質複合体再構成系による自己炎症疾患の病態解明と特異的分子標的治療薬探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 金子直恵, 伊藤有紀, 山本敏弘, 倉田美恵, 中野直子, 森川紳之祐, 周薇, 竹田浩之, 澤崎達也
  • 学会等名: 第1回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 無細胞系によるNLRP3と直接相互作用する内因性物質の同定 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 金子直恵, 伊藤有紀
  • 学会等名: 第38回日本炎症・再生医学会
• [学会発表] 無細胞系によるNLRP3インフラソームと直接相互作用する物質の探索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 増本純也, 金子直恵, 伊藤有紀, 森川紳之祐, 山本敏弘, 倉田美恵
  • 学会等名: 第12回臨床ストレス応答学会大会
• [備考] 愛媛大学プロテオサイエンスセンター 病理学部門
  • URL: http://www.pros.ehime-u.ac.jp/section/09.html