iPS細胞技術を用いた新規腫瘍浸潤T細胞のTCR塩基配列決定

• 研究課題/領域番号: 17K19696
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 恒常性維持器官の外科学およびその関連分野
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 直江 吉則 名古屋大学, 医学系研究科, 特任准教授 (50392048)
• 研究分担者: 粕谷 英樹 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (00402636)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2017年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 細胞障害性T細胞 / iPS細胞 / 癌免疫 / T細胞 / 癌抗原 / iPS / T細胞レセプター / がん抗原

研究成果の概要

マウス腫瘍に浸潤している腫瘍特異的な細胞障害性T細胞を回収し、山中因子を導入することにより、抗CD3刺激無しで増殖する細胞集団を得ることが出来た。これら細胞はTCRからの刺激無しで増殖することからiPS細胞と判断した。また、得られた増殖細胞からDNAを抽出し、TCRbの遺伝子再構成を確認したところ、調べた全ての増殖細胞においてTCRb鎖遺伝子は再構成していた。以上のことから、抗CD3刺激無しで増殖する細胞はT細胞由来であることが示唆された。また、ヒト末梢細胞障害性T細胞を用いてiPS細胞の樹立を試みたが、樹立効率が低かったため、今後、培養条件の検討を行い、樹立効率向上を試みる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、腫瘍に浸潤したT細胞にin vitroで山中因子を導入しiPS細胞の樹立に成功した。このことから、iPS細胞化したT細胞は無限増殖能を獲得することにより、個々のT細胞のクローニングが容易となり、腫瘍に浸潤した個々のT細胞のTCRを同定することが可能となった。この技術を利用することにより、新規がん抗原ならびにがん抗原を認識するTCRの探索研究が進むと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A Phase I clinical trial of EUS-guided intratumoral injection of the oncolytic virus, HF10 for unresectable locally advanced pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirooka Yoshiki、Kasuya Hideki、Ishikawa Takuya、Kawashima Hiroki、Ohno Eizaburo、Villalobos Itzel B.、Naoe Yoshinori、Ichinose Toru、Koyama Nobuto、Tanaka Maki、Kodera Yasuhiro、Goto Hidemi
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 596-596
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4453-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Current Status and Future Prospects of Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma, Glioma, Pancreatic, and Breast Cancers (2018)
  • 著者名/発表者名: Eissa Ibrahim、Bustos-Villalobos Itzel、Ichinose Toru、Matsumura Shigeru、Naoe Yoshinori、Miyajima Noriyuki、Morimoto Daishi、Mukoyama Nobuaki、Zhiwen Wu、Tanaka Maki、Hasegawa Hitoki、Sumigama Seiji、Aleksic Branko、Kodera Yasuhiro、Kasuya Hideki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 10 号: 10 ページ: 356-356
  • DOI: 10.3390/cancers10100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genomic Signature of the Natural Oncolytic Herpes Simplex Virus HF10 and Its Therapeutic Role in Preclinical and Clinical Trials. (2017)
  • 著者名/発表者名: Eissa IR, Naoe Y, Bustos-Villalobos I, Ichinose T, Tanaka M, Zhiwen W, Mukoyama N, Morimoto T, Miyajima N, Hitoki H, Sumigama S, Aleksic B, Kodera Y, Kasuya H.
  • 雑誌名: Front Oncol 巻: 7 ページ: 147-147
  • DOI: 10.3389/fonc.2017.00149
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Priming of lineage-specifying genes by Bcl11b is required for lineage choice in post-selection thymocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kojo S, Tanaka H, Endo TA, Muroi S, Liu Y, Seo W, Tenno M, Kakugawa K, Naoe Y, Nair K, Moro K, Katsuragi Y, Kanai A, Inaba T, Egawa T, Venkatesh B, Minoda A, Kominami R, Taniuchi I.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 8 号: 1 ページ: 702-702
  • DOI: 10.1038/s41467-017-00768-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Combination therapy of oncolytic HSV HF10 and immune checkpoint inhibitor (2018)
  • 著者名/発表者名: H Kasuya, Y Naoe, S Matsumura, I Bustos, T Ichinose, I Eissa, W Zhiwen, N Miyajima, D Morimoto, M Tanaka
  • 学会等名: International Oncolytic Virus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Does the expression level of STING correlate with susceptibility to oncolytic virus HF10 in human pancreatic cell lines? (2018)
  • 著者名/発表者名: Daishi Morimoto, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Toru Ichinose, Ibrahim Eissa, Itzel Bustos, Noriyuki Miyajima, Nobuaki Mukoyama, Wu Zhiwen, Maki Tanaka, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Involvement of cGAS and STING in sensitivity to oncolytic virus HF10 in breast cancer cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Miyajima, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Toru Ichinose, Ibrahim Eissa, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] The synergistic effect of the combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2018)
  • 著者名/発表者名: Nobuaki Mukoyama, Ibrahim Eissa, Yoshinori Naoe, Toru Ichinose, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Wu Zhiwen, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Yasushi Fujimoto, Michihiko Sone, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Final total Data of Clinical trial using HF10 with Gemcitabine and Erlotinib against Unresectable Pancreatic Cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshiki Hirooka, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Toru Ichinose, Ibrahim Eissa, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Hidemi Goto, Maki Tanaka
  • 学会等名: 第24回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] STING is dispensable for low susceptibility to C-REV(HF10) in pancreatic cancer cell lines (2018)
  • 著者名/発表者名: Shigeru Matsumura, Daishi Morimoto, Yoshinori Naoe, Toru Ichinose, Maki Tanaka, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 4th ONCOLYTIC VIROTHERAPY Summit
• [学会発表] Clinical trial using HF10 with Gemcitabine and Erlotinib for 9 patients of Unresectable pancreatic cancer (2018)
  • 著者名/発表者名: Hideki Kasuya, Yoshiki Hirooka, Yoshinori Naoe, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Toru Ichinose, Ibrahim Eissa, Wu Zhiwen, Nobuaki Mukoyama, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Hidemi Goto, Maki Tanaka
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] The synergistic effect of the combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus Canerpaturev(C-REV) (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Naoe, Nobuaki Mukoyama, Ibrahim Eissa, Toru Ichinose, Shigeru Matsumura, Itzel Bustos, Wu Zhiwen, Noriyuki Miyajima, Daishi Morimoto, Maki Tanaka, Yasushi Fujimoto, Michihiko Sone, Yasuhiro Kodera, Hideki Kasuya
  • 学会等名: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] ヒト膵癌異種移植モデルにおけるnab-Paclitaxel（nab-PTX）と腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10 との併用療法 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, Bustos Itzel, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 山田 豪, 中山 吾郎, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 藤井 努, 田中 舞紀, 粕谷 英樹, 小寺 泰弘
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] ヒト大腸がんモデルにおけるセツキシマブとの併用による腫瘍溶解性ウイルスHF10 の抗腫瘍効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, イッツェル・ブストス・ビジャロボス, 山田 豪, 藤井 努, 杉本 博行, 森本 大士, 向山 宣昭, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] HF10 ウイルス療法におけるin situ vaccination効果についての検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粕谷 英樹, 直江 吉則, Bustos Itzel, 一ノ瀬 亨, 森本 大士, 向山 宣昭, 呉 智聞, 藤井 努, 小寺 泰弘, 田中 舞紀
  • 学会等名: 第117 回日本外科学会定期学術集会
• [学会発表] Combination therapy of oncolytic herpes virus and anti-angiogenesis agent (bevacizumab) against human gastric cancer xenograft (2017)
  • 著者名/発表者名: H. Kasuya, G. Tan, C. Luo, T. Ichinose, I. Bustos, Y. Naoe
  • 学会等名: EACR-AACR-SIC Special Conference 2017
• [学会発表] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: Mukoyama N, Naoe Y, Ichinose T, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Miyajima N, Morimoto D, Tanaka M, Fujimoto Y, Sone M, Kodera Y, Kasuya H.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Combination therapy against human pancreatic cancer with oncolytic herpes virus HF10 and abraxane (2017)
  • 著者名/発表者名: Wu Z, Ichinose T, Luo C, Naoe Y, Villalobos I. B, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Miyajima N, Morimoto D, Mukoyama N, Nishikawa Y, Koide U, Kuwahara T, Kodera Y, Tanaka M, Kasuya H.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Systemic therapeutic potential of oncolytic herpes simplex virus HF10 adsorbed on antigen-specific lymphocytes (2017)
  • 著者名/発表者名: Ichinose T, Naoe Y, Nassr E. I. R, Luo C, Villalobos I. B, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Yamada S, Fujii T, Sugimoto H, Tanaka M, Kodera Y, Kasuya H.,
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] Clinical trial data using HF10, oncolytic herpes simplex virus (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasuya H, Ichinose T, Naoe Y, Villalobos I. B, Nassr E. I. R, Luo C, Zhiwen W, Mukoyama N, Miyajima N, Morimoto D, Hirooka Y, Goto H, Tanaka M.
  • 学会等名: 第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
• [学会発表] COMBINATION THERAPY AGAINST HUMAN COLORECTAL CANCER WITH THE EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR INHIBITOR CETUXIMAB AND ONCOLYTIC HERPES SIMPLEX VIRUS HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: 呉 智聞, 一ノ瀬 亨, 駱 晨虹, 直江 吉則, ヴィラロボス イッツェル・バストス, 山田 豪, 杉本 博行, 宮嶋 則行, 森本 大士, 向山 宣昭, 西川 洋子, 小出 悠介, 小寺 泰弘, 田中 舞紀, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
• [学会発表] Combination therapy of PD-L1 immune checkpoint inhibitor and oncolytic herpes simplex virus HF10 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos Villalobos, 神田 光郎, 丹羽 由紀子, 岩田 直樹, 林 真路, 小林 大介, 田中 千恵, 中山 吾郎, 山田 豪, 杉本 博行, 小池 聖彦, 藤原 道隆, 田中 舞紀, 藤本 保志, 粕谷 英樹, 小寺 泰
  • 学会等名: 第28回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] 腫瘍溶解性単純ヘルペスウイルスHF10と免疫チェックポイント阻害剤の併用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森本 大士, 直江 吉則, 向山 宜明, 宮嶋 則行, Ibrahim Ragab Eissa, 一ノ瀬 亨, Itzel Bustos-Villalobos, 山田 豪, 田中 舞紀, 藤本 保志, 小寺 泰弘, 粕谷 英樹
  • 学会等名: 第51回制癌剤適応研究会
• [図書] 遺伝子医学MOOK 31号 がん免疫療法 - What's now and what's next? 第2章の4の3) 腫瘍溶解性ウイルスHF10による再発乳がん多発結節症例, 切除不能進行膵がん症例に対する臨床研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 粕谷 英樹, 直江 吉則, 一ノ瀬 亨, 廣岡 芳樹, 後藤 秀実, 田中 舞紀
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: (株)メディカル ドゥ
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科 癌免疫治療研究室
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/intlexch/cancerimmuno/www/index.html