慢性痛治療戦略としての脊髄活性化マイクログリアのスイッチング制御の試み

• 研究課題/領域番号: 17K19736
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 野口 光一 兵庫医科大学, 医学部, 学長・教授 (10212127)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 脊髄マイクログリア / 神経障害性疼痛 / IL-4 / Interleukin4 / マイクログリア / 神経傷害性疼痛 / 脊髄後角 / STAT6 / IL-4受容体 / M1/M2極性 / 抗炎症性サイトカイン / 慢性痛

研究成果の概要

最終的に得られた結果は、末梢神経傷害後にラット脊髄において、IL-4受容体の増加を確認出来た。そして組織学的確認実験により、その増加は活性化したマイクログリアで生じていることを証明出来た。疼痛行動測定実験により、IL-4投与は神経損傷誘発性機械的異痛症を軽減することが明らかとなり、さらに細胞内シグナル伝達因子であるSTAT６のリン酸化フォームと共存していることが判った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これらの結果は、末梢神経障害後の活性化マイクログリアには、これまで報告されてきた炎症促進性の作用のみならず、炎症抑制性の受容体増加という側面があり、外来性の治療の新しい可能性を示唆したと言える。これらの結果は、グリア関係のトップ雑誌であるGLIAに発表することが出来た。炎症性要素の強い活性化マイクログリアが抗炎症型のM2マイクログリアの機能を示すことが出来たという点に意義が高いと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Spinal glial cell line-derived neurotrophic factor infusion reverses reduction of Kv4.1-mediated A-type potassium currents of injured myelinated primary afferent neurons in a neuropathic pain model (2019)
  • 著者名/発表者名: Shinoda Masamichi、Fukuoka Tetsuo、Takeda Mamoru、Iwata Koichi、Noguchi Koichi
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1177/1744806919841196
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPA1-expressing lamina propria mesenchymal cells regulate colonic motility (2019)
  • 著者名/発表者名: Yang Yanjing、Wang Shenglan、Kobayashi Kimiko、Hao Yongbiao、Kanda Hirosato、Kondo Takashi、Kogure Yoko、Yamanaka Hiroki、Yamamoto Satoshi、Li Junxiang、Miwa Hiroto、Noguchi Koichi、Dai Yi
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 4 号: 9 ページ: 122402-122402
  • DOI: 10.1172/jci.insight.122402
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential expression of mGluRs in rat spinal dorsal horns and their modulatory effects on nocifensive behaviors (2019)
  • 著者名/発表者名: Okubo Masamichi、Yamanaka Hiroki、Kobayashi Kimiko、Noguchi Koichi
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 15 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1177/1744806919875026
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TREK-1 and TRAAK Are Principal K+ Channels at the Nodes of Ranvier for Rapid Action Potential Conduction on Mammalian Myelinated Afferent Nerves (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanda Hirosato、Ling Jennifer、Tonomura Sotatsu、Noguchi Koichi、Matalon Sadis、Gu Jianguo G.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 104 号: 5 ページ: 960-971.e7
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2019.08.042
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pain matrix shift in the rat brain following persistent colonic inflammation revealed by voxel-based statistical analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Huang T, Okauchi, T, Hu D, Shigeta M, Wu Y, Wada Y, Hayashinaka E, Wang S, Kogure Y, Noguchi K, Watanabe Y, Dai Y, Cui YL
  • 雑誌名: Molecular Pain 巻: 15 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1177/1744806919891327
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recombinant interleukin-4 alleviates mechanical allodynia via injury-induced interleukin-4 receptor alpha in spinal microglia in a rat model of neuropathic pain. (2018)
  • 著者名/発表者名: Okutani Hiroai, Yamanaka Hiroki, Kobayahi Kimiko, Okubo Masamichi, Noguchi Koichi.
  • 雑誌名: Glia 巻: 66 号: 8 ページ: 1775-1787
  • DOI: 10.1002/glia.23340
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Upregulation of calcium channel alpha-2-delta-1 subunit in dorsal horn contributes to spinal cord injury-induced tactile allodynia (2018)
  • 著者名/発表者名: Kusuyama K, Tachibana T, Yamanaka H, Okubo M, Yoshiya S, Noguchi K.
  • 雑誌名: Spine J 巻: 18 号: 6 ページ: 1062-1069
  • DOI: 10.1016/j.spinee.2018.01.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Negative Regulation of TRPA1 by AMPK in Primary Sensory Neurons as a Potential Mechanism of Painful Diabetic Neuropathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang S, Kobayashi K, Kogure Y, Yamanaka H, Yamamoto S, Yagi H, Noguchi K, Dai Y
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 67(1) 号: 1 ページ: 98-109
  • DOI: 10.2337/db17-0503
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Molecular mechanism of pain -novel findings in pain research-. (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Koichi
  • 学会等名: AOSRA-PM2019 日本区域麻酔学会第６回学術集会
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 眼窩下神経ＣＣＩモデルによる神経障害性疼痛へのＫｖ4.3チャネルの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田浩里, 戴毅, 野口光一, グージャングオ.
  • 学会等名: 第41回日本疼痛学会
• [学会発表] 痛みのメカニズム最新の知見. (2019)
  • 著者名/発表者名: 野口光一.
  • 学会等名: 第３２回日本軟骨代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 開胸術の周術期における痛みとTRPA1遺伝子のDNAメチル化との関係 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹中志穂, 辻彩乃, 助永憲比古, 野口光一, 廣瀬宗孝.
  • 学会等名: 第４０回日本疼痛学会
• [学会発表] 炎症性腸疾患モデルラットに伴う内臓痛に対する大建中湯の効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小暮洋子, 王勝蘭, 山本悟史, 野口光一, 戴毅.
  • 学会等名: 第４０回日本疼痛学会
• [学会発表] Effect of peripheral nerve injury on the Axo-axonic contacts between injured C-fiber and spinal neuron. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka H, Kobayashi K, Okubo M, Noguchi K.
  • 学会等名: 17th IASP World Congress on Pain
  • 国際学会
• [学会発表] Cellullar distribution of brain derived neurotrophic factor in spinal dorsal horn of neuropathic pain model rats (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi K, Yamanaka H, Okubo M, Noguchi K.
  • 学会等名: 17th IASP World Congress on Pain
  • 国際学会
• [学会発表] Nedd4-2 in DRG neurons contributes to diabetic neuropathic pain through TRPA1 channels (2018)
  • 著者名/発表者名: Wang S, Kogure Y, Yamamoto S, Noguchi K, Dai Y.
  • 学会等名: 17th IASP World Congress on Pain
  • 国際学会