副作用のない脂質異常症の併用薬剤の開発

• 研究課題/領域番号: 17K19766
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 福岡歯科大学
• 研究代表者: 平田 雅人 福岡歯科大学, 口腔歯学部, 客員教授 (60136471)
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2019年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2018年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2017年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: オステオカルシン / 脂肪酸ベータ酸化 / 脂質異常症 / フィブラート製剤 / 脂肪酸β酸化 / シグナル伝達 / 生理活性

研究成果の概要

オステオカルシン(OC)の受容体であるGPRC6Aの発現を抑制させた培養肝細胞および脂肪細胞において、オルガネラ局在性脂質代謝酵素さらには膜タンパク質までも著明に減少することが認められた。これらの知見は、GPRC6Aがオルガネラのホメオスタシスを調節しているという新規の生理機能に関わることを示唆している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

細胞機能の発現は、その細胞内に存在するオルガネラに依存するところが大きい。今回、GPRC6Aがエネルギー代謝で最も重要なオルガネラであるミトコンドリアのホメオスタシスに関与していることを細胞レベルで見出した。この点は、細胞生物学的な観点からはもちろんのこと、メタボリックシンドロームの改善という医学的な観点からも非常に重要な知見である。すなわち、本研究成果はGPRC6Aを標的としてミトコンドリア増殖の亢進（エネルギー代謝促進、白色脂肪細胞の褐色脂肪細胞化など）やがん細胞におけるワールブルク効果を消滅させ、アポトーシスの惹起を実現させる可能性を秘めている。

研究成果

• [雑誌論文] Adipocyte-specific GPRC6A ablation promotes diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2021)
  • 著者名/発表者名: Mukai Satoru、Mizokami Akiko、Otani Takahito、Sano Tomomi、Matsuda Miho、Chishaki Sakura、Gao Jing、Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Tang Ronghao、Kanematsu Takashi、Takeuchi Hiroshi、Jimi Eijiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 296 ページ: 100274-100274
  • DOI: 10.1016/j.jbc.2021.100274
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] NFAT5 promotes oral squamous cell carcinoma progression in a hyperosmotic environment (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto Shohei、Morita Hiromitsu、Matsuda Miho、Katakura Yoshinori、Hirata Masato、Hashimoto Shuichi
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 101 号: 1 ページ: 38-50
  • DOI: 10.1038/s41374-020-00486-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The roles of osteocalcin in lipid metabolism in adipose tissue and liver (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani Takahito、Mizokami Akiko、Kawakubo-Yasukochi Tomoyo、Takeuchi Hiroshi、Inai Tetsuichiro、Hirata Masato
  • 雑誌名: Advances in Biological Regulation 巻: 78 ページ: 100752-100752
  • DOI: 10.1016/j.jbior.2020.100752
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] GLP-1 signaling is required for improvement of glucose tolerance by osteocalcin. J. Endocrinol. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Mukai, S., Gao, J., Kawakubo-Yasukochi, T., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 244 号: 2 ページ: 285-296
  • DOI: 10.1530/joe-19-0288
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates lipopolysaccharide-induced hypothalamic inflammation-mediated anorexia in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamawaki Yosuke、Shirawachi Satomi、Mizokami Akiko、Nozaki Kanako、Ito Hikaru、Asano Satoshi、Oue Kana、Aizawa Hidenori、Yamawaki Shigeto、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Neurochemistry International 巻: 131 ページ: 104563-104563
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2019.104563
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein regulates cytokinesis by protecting phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate from metabolism in the cleavage furrow (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano, S., Ikura, Y., Nishimoto, M., Yamawaki, Y., Hamao, K., Kamijo, K., Hirata, M. and Kanematsu, T.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12729-12729
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49156-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related inactive protein type-1 deficiency affects anesthetic electroencephalogram activity induced by propofol and etomidate in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Furukawa Tomonori、Nikaido Yoshikazu、Shimoyama Shuji、Ogata Yoshiki、Kushikata Tetsuya、Hirota Kazuyoshi、Kanematsu Takashi、Hirata Masato、Ueno Shinya
  • 雑誌名: Journal of Anesthesia 巻: 33 号: 4 ページ: 531-542
  • DOI: 10.1007/s00540-019-02663-z
  • NAID: 40021971791
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related catalytically inactive protein: A novel signaling molecule for modulating fat metabolism and energy expenditure (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanematsu T, Oue K, Okumura T, Harada K, Yamawaki Y, Asano S, Mizokami A, Irifune M, Hirata M
  • 雑誌名: J Oral Biosci 巻: 61(2) 号: 2 ページ: 65-72
  • DOI: 10.1016/j.job.2019.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteocalcin triggers Fas/FasL-mediated necroptosis in adipocytes regulated by the activation of p300. (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani, T., Matsuda, M., Mizokami, A., Kitagawa, N., Takeuchi, H., Jimi, E.,Inai, T., and Hirata, M.
  • 雑誌名: Cell Death Disease 巻: 9 号: 12 ページ: 1194-1210
  • DOI: 10.1038/s41419-018-1257-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Poor motor-function recovery after spinal-cord injury in anxiety-model mice with phospholipase related catalytically inactive protein type 1 knockout. (2018)
  • 著者名/発表者名: Taka Fujita, Gentaro Kumagai, Xizhe Liu, Kanichiro Wada, Toshihiro Tanaka, Hitoshi Kudo, Toru Asari, Tatsuhiro Fukutoku, Ayako Sasaki, Yohshiro Nitobe, Yoshikazu Nikaido, Ken-Ichi Furukawa, Masato Hirata, Takashi Kanematsu, Shinya Ueno, Yasuyuki Ishibash
  • 雑誌名: Journal of Neurotrauma 巻: 印刷中 号: 12 ページ: 1379-1386
  • DOI: 10.1089/neu.2017.5492
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 骨による全身の糖・エネルギー代謝調節機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子、平田 雅人
  • 雑誌名: FOOD Style 21 巻: 22 ページ: 50-53
• [雑誌論文] Phospholipase C-related, but catalytically inactive protein (PRIP) up-regulates osteoclast differentiation via calcium-calcineurin-NFATc1 signaling. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakami, A., Matsuda, M., Harada, Y., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 19 ページ: 7994-8006
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.784777
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholipase C-related but catalytically inactive proteins regulate ovarian follicle development. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, M., Hirata, M.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 292 号: 20 ページ: 8369-8380
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.759928
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Propofol anesthesia is reduced in Phospholipase C-related inactive protein type-1 knockout mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nikaido Y, Furukawa T, Shimoyama S, Yamada J, Migita K, Koga K, Kushikata T, Hirota K, Kanematsu T, Hirata M, Ueno S
  • 雑誌名: The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 巻: 361(3) 号: 3 ページ: 367-374
  • DOI: 10.1124/jpet.116.239145
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uncarboxylated osteocalcin induces antitumor immunity against mouse melanoma cell growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Y, Kawakubo-Yasukochi T, Mizokami A, Hazekawa M, Yakura T, Naito M, Takeuchi H, Nakamura S, Hirata M.
  • 雑誌名: J Cancer 巻: 8 号: 13 ページ: 2478-2486
  • DOI: 10.7150/jca.18648
  • NAID: 120006900041
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Suppression of cell migration by phospholipase C-related catalytically inactive protein-dependent modulation of PI3K signalling (2017)
  • 著者名/発表者名: Asano Satoshi、Taniguchi Yuri、Yamawaki Yosuke、Gao Jing、Harada Kae、Takeuchi Hiroshi、Hirata Masato、Kanematsu Takashi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 5408-5408
  • DOI: 10.1038/s41598-017-05908-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 歯学研究の多様性 (2020)
  • 著者名/発表者名: 平田雅人
  • 学会等名: 第６２回歯科基礎医学会
• [学会発表] オステオカルシンが制御する胎内栄養環境応答と疾病素因形成 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安河内（川久保）友世、溝上顕子、平田雅人
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 骨基質タンパク質オステオカルシンが PC12 の細胞増殖と神経様細胞分化に及ぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 安藤瑛香、東泉、溝上顕子、大住伴子、渡邉誠之、平田雅人、竹内弘
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] シグナル分子PRIPは卵胞成熟制御に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松田美穂、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 脂肪細胞におけるGPRC6Aシグナリングの生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向井 悟、溝上顕子、大谷崇仁、松田美穂、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] オステオカルシンの代謝改善効果におけるGLP-1受容体シグナルの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、向井 悟、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] Serendipityを求めて (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田雅人
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞を細胞死へと導く骨基質タンパク質Osteocalcin (2019)
  • 著者名/発表者名: 大谷崇仁、松田美穂、溝上顕子、北河憲雄、自見英治郎、稲井哲一朗、平田雅人
  • 学会等名: 第61回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of maternal uncarboxylated osteocalcin on the metabolic properties of next generation (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawakubo-Yasukochi, T., Kondo, A., Mizokami, A. and Hirata, M.
  • 学会等名: DOHaD World Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Oral administration of osteocalcin, bone-derived hormone, improves the performance of voluntary exercise concomitant with the amelioration of fat utilization in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Tajiri, Y., Sakai, Y., Mifune, H and Hirata, M.
  • 学会等名: The 55th Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Adipocyte-specific GPRC6A ablation induces diet-induced obesity by inhibiting lipolysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Mukai, S., Otani, T., Takeuchi, H., Jimi, E. and Hirata, M.
  • 学会等名: 2019 International Conference on Obesity and Metabolic Syndrome
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Glucagon-like peptide-1 receptor signaling is required for an osteocalcin-mediated improvement of glucose tolerance (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A. and Hirata, M.
  • 学会等名: American Diabetes Association (ADA) 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] 骨は内分泌器官 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平田雅人
  • 学会等名: 第73回日本口腔科学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞表面受容体GPRC6Aを介した脂肪蓄積機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 溝上 顕子、松田 美穂、竹内 弘、安河内友世、自見英治郎、平田 雅人
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Programmed necrosis of adipocytes induced by high-dose osteocalcin (2018)
  • 著者名/発表者名: Otani T, Hirata M, Mizokami A, Kitagawa N, Jimi E. and Inai T.
  • 学会等名: The 18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology (WCP2018)
  • 国際学会
• [学会発表] Induction of necroptosis in adipocytes by osteocalcin (2018)
  • 著者名/発表者名: 大谷 崇仁、溝上 顕子、北河 憲雄、松田 美穂、自見英治郎、稲井哲一朗、平田 雅人
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
• [学会発表] 妊娠母体が摂取したオステオカルシンが次世代に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 川久保-安河内友世、近藤皓彦、溝上顕子、平田雅人
  • 学会等名: 第6回日本DOHaD学会学術集会
• [学会発表] Sex differences in the regulation of energy metabolism by osteocalcin (2017)
  • 著者名/発表者名: Mizokami, A., Kawakubo-Yasukochi, T. and Hirata, M.
  • 学会等名: 2017 International Conference on Obesity and Metabolic Syndrome
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脂肪細胞特異的GPRC6A欠損が全身代謝に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 溝上顕子、竹内 弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] シグナル調節分子PRIPの破骨細胞分化における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田美穂、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 動脈硬化の病態におけるオステオカルシンの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近藤皓彦、川久保-安河内友世、溝上顕子、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 第59回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] オステオカルシンによる脂肪細胞へのネクロトーシス誘導メカニズムの解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大谷崇仁、溝上顕子、北河憲雄、稲井哲一朗、平田雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] 脂肪組織特異的GPRC6A欠損マウスの作製とその脂質代謝異常の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 向井悟、溝上顕子、樗木さくら、松田美穂、竹内弘、大谷崇仁、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] インスリン受容体基質のリン酸化制御におけるPRIPの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高靖、溝上顕子、竹内弘、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [学会発表] シグナル分子PRIPのカルシウムを介した破骨細胞分化制御への関わり (2017)
  • 著者名/発表者名: 松田美穂、村上絢子、自見英治郎、平田雅人
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
• [産業財産権] 自発運動増強用組成物 (2019)
  • 発明者名: 学校法人久留米大学、平田雅人
  • 権利者名: 学校法人久留米大学、平田雅人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2019-167223
  • 出願年月日: 2019