ゲノムコホートを対象にしたHLA-omicsに基づく薬剤副作用予防診断システム

• 研究課題/領域番号: 17K19804
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 社会医学、看護学およびその関連分野
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 細道 一善 金沢大学, 医学系, 准教授 (50420948)
• 研究協力者: 田嶋 敦 金沢大学, 医学系, 教授 ; 観音 隆幸 金沢大学, 医学系, 特任助教
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2017年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円)
• キーワード: HLA / 薬剤副作用 / コホート研究 / ゲノム / 遺伝学 / 免疫学

研究成果の概要

主要組織適合遺伝子複合体 (Human leukocyte antigen; HLA)は自己と非自己を認識することで免疫応答の入り口として働く遺伝子であるが、HLA遺伝子は多くの疾患との関連に加え、薬剤副作用の発症とも強く関連する。ところが、なぜこのHLAが薬剤副作用と関連するのか、その発症メカニズムはいまだ不明である。
本研究では薬剤副作用と特定のHLAアレルやハプロタイプとの関係を明確にし、その発症メカニズムを明らかにすることを目的とした。これを実現するため、ゲノムコホートサンプルを対象とした網羅的HLA遺伝子解析を実施し、データベースとして整備した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

HLA遺伝子と薬剤副作用の関連は非常に強いことは明らかであるが、なぜ免疫応答の入り口として自己と非自己を認識するHLAが薬剤副作用と関連するのか、その発症メカニズムはいまだ不明である。本研究により、薬剤副作用と特定のHLAアレルやハプロタイプとの関係が明確になれば、重篤な薬剤副作用を予測し、予防医学的診断システムとして実用化することが可能となる。さらに、薬剤代謝関連変異およびパスウェイとHLAの発現およびその制御を統合的に解析し、その発症メカニズムを明らかにすることも期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Genetic and phenotypic landscape of the major histocompatibilty complex region in the Japanese population. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirata J, Hosomichi K, Sakaue S, Kanai M, Nakaoka H, Ishigaki K, Suzuki K, Akiyama M, Kishikawa T, Ogawa K, Masuda T, Yamamoto K, Hirata M, Matsuda K, Momozawa Y, Inoue I, Kubo M, Kamatani Y, Okada Y.
  • 雑誌名: Nat Genet 巻: 51 号: 3 ページ: 470-480
  • DOI: 10.1038/s41588-018-0336-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud I. Elbadry、Mizumaki Hiroki、Hosokawa Kohei、J. Luis Espinoza、Nakagawa Noriharu、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Mai Anh Thi Nguyen、Fujii Youichi、Tajima Atsushi、Ogawa Seishi、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aire Controls in Trans the Production of Medullary Thymic Epithelial Cells Expressing Ly-6C/Ly-6G (2018)
  • 著者名/発表者名: Morimoto Junko、Nishikawa Yumiko、Kakimoto Takumi、Furutani Kohei、Kihara Naoki、Matsumoto Minoru、Tsuneyama Koichi、Kozono Yuko、Kozono Haruo、Hozumi Katsuto、Hosomichi Kazuyoshi、Nishijima Hitoshi、Matsumoto Mitsuru
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 201 号: 11 ページ: 3244-3257
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800950
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Orthognathic surgery induces genomewide changes longitudinally in DNA methylation in saliva (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi Tetsutaro、Hosomichi Kazuyoshi、Takahashi Masahiro、Haga Shugo、Nakawaki Takatoshi、Hikita Yu、Maki Koutaro、Tajima Atsushi
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 25 号: 2 ページ: 508-514
  • DOI: 10.1111/odi.12998
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] High Order Formation and Evolution of Hornerin in Primates (2018)
  • 著者名/発表者名: Romero Vanessa、Nakaoka Hirofumi、Hosomichi Kazuyoshi、Inoue Ituro
  • 雑誌名: Genome Biology and Evolution 巻: 10 号: 12 ページ: 3167-3175
  • DOI: 10.1093/gbe/evy208
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Oligogenic familial hypercholesterolemia, LDL cholesterol, and coronary artery disease (2018)
  • 著者名/発表者名: Tada Hayato、Kawashiri Masa-aki、Nomura Akihiro、Teramoto Ryota、Hosomichi Kazuyoshi、Nohara Atsushi、Inazu Akihiro、Mabuchi Hiroshi、Tajima Atsushi、Yamagishi Masakazu
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: 12 号: 6 ページ: 1436-1444
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2018.08.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] Exploration of genetic factors determining cleft side in a pair of monozygotic twins with mirror-image cleft lip and palate using whole-genome sequencing and comparison of craniofacial morphology (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Hosomichi Kazuyoshi、Yamaguchi Tetsutaro、Nagahama Ryo、Yoshida Hiroshi、Marazita Mary L.、Weinberg Seth M.、Maki Koutaro、Tajima Atsushi
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 96 ページ: 33-38
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2018.08.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Next-generation sequencing analysis identifies genomic alterations in pathological morphologies: A case of pulmonary carcinosarcoma harboring EGFR mutations (2018)
  • 著者名/発表者名: Koba Hayato、Kimura Hideharu、Nishikawa Shingo、Sone Takashi、Abo Miki、Hara Johsuke、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Kasahara Kazuo
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 122 ページ: 146-150
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.05.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] No novel, high penetrant gene might remain to be found in Japanese patients with unknown MODY (2018)
  • 著者名/発表者名: Horikawa Y, Hosomichi K, Ishiura H, Suzuki Y, Tsuji S, Inoue I, Takeda J
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 821-829
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0449-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Whole-genome sequencing in a pair of monozygotic twins with discordant cleft lip and palate subtypes (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Masahiro、Hosomichi Kazuyoshi、Yamaguchi Tetsutaro、Nagahama Ryo、Yoshida Hiroshi、Maki Koutaro、Marazita Mary L.、Weinberg Seth M.、Tajima Atsushi
  • 雑誌名: Oral Diseases 巻: 24 号: 7 ページ: 1303-1309
  • DOI: 10.1111/odi.12910
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Sustained clonal hematopoiesis by HLA-lacking hematopoietic stem cells without driver mutations in aplastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imi Tatsuya, Katagiri Takamasa, Hosomichi Kazuyoshi, Zaimoku Yoshitaka, Hoang Nguyen Viet, Nakagawa Noriharu, Tajima Atsushi, Yoshizato Tetsuichi, Ogawa Seishi, Nakao Shinji.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 9 ページ: 1000-1012
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017013953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] バイオインフォマティクスを使い倒すために必要なこと (2018)
  • 著者名/発表者名: 細道一善、秋山雅人、岡田随象
  • 雑誌名: 最新醫學 巻: 74 ページ: 171-184
• [雑誌論文] 次世代シークエンサーを用いたMHC領域のシークエンシング (2018)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 2-6 ページ: 3-7
• [雑誌論文] HLA・KIR遺伝子の次世代シークエンス解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 雑誌名: 遺伝子医学MOOK33号 遺伝統計学と疾患ゲノムデータ解析 病態解明から個別化医療,ゲノム創薬まで 巻: 33 ページ: 97-105
• [雑誌論文] Paradoxical development of polymyositis-like autoimmunity through augmented expression of autoimmune regulator (AIRE) (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishijima Hitoshi、Kajimoto Tatsuya、Matsuoka Yoshiki、Mouri Yasuhiro、Morimoto Junko、Matsumoto Minoru、Kawano Hiroshi、Nishioka Yasuhiko、Uehara Hisanori、Izumi Keisuke、Tsuneyama Koichi、Okazaki Il-mi、Okazaki Taku、Hosomichi Kazuyoshi、Shiraki Ayako、Shibutani Makoto、Mitsumori Kunitoshi、Matsumoto Mitsuru
  • 雑誌名: Journal of Autoimmunity 巻: 86 ページ: 75-92
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2017.09.006
  • NAID: 120006532435
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immune-Mediated Hematopoietic Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Common Cause of Late Graft Failure in Patients with Complete Donor Chimerism (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Kana、Aotsuka Nobuyuki、Kumano Yoshihisa、Sato Naoko、Kawashima Naomi、Onda Yoshiyuki、Maruyama Hiroyuki、Katagiri Takamasa、Zaimoku Yoshitaka、Nakagawa Noriharu、Hosomichi Kazuyoshi、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 号: 1 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multiple common and rare variants of ABCG2 cause gout (2017)
  • 著者名/発表者名: Higashino Toshihide、Takada Tappei、Nakaoka Hirofumi、Toyoda Yu、Stiburkova Blanka、Miyata Hiroshi、Ikebuchi Yuki、Nakashima Hiroshi、Shimizu Seiko、Kawaguchi Makoto、Sakiyama Masayuki、Nakayama Akiyoshi、Akashi Airi、Tanahashi Yuki、Kawamura Yusuke、Nakamura Takahiro、Wakai Kenji、Hosomichi Kazuyoshi 他
  • 雑誌名: RMD Open 巻: 3 号: 2 ページ: e000464-e000464
  • DOI: 10.1136/rmdopen-2017-000464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Folding of the Cerebral Cortex Requires Cdk5 in Upper-Layer Neurons in Gyrencephalic Mammals (2017)
  • 著者名/発表者名: Shinmyo Yohei、Terashita Yukari、Dinh Duong Tung Anh、Horiike Toshihide、Kawasumi Muneo、Hosomichi Kazuyoshi、Tajima Atsushi、Kawasaki Hiroshi
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 20 号: 9 ページ: 2131-2143
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.08.024
  • NAID: 120006374153
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of a novel variant of the RET proto-oncogene in a novel family with Hirschsprung’s disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Kawano Takafumi、Hosomichi Kazuyoshi、Inoue Ituro、Shimono Ryuichi、Onishi Shun、Nakame Kazuhiko、Kaji Tatsuru、Matsufuji Hiroshi、Ieiri Satoshi
  • 雑誌名: Pediatric Surgery International 巻: 33 号: 10 ページ: 1041-1046
  • DOI: 10.1007/s00383-017-4134-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMBRA1 is involved in T cell receptor-mediated metabolic reprogramming through an ATG7-independent pathway (2017)
  • 著者名/発表者名: Akatsuka Hisako、Kuga Shuhei、Masuhara Kaori、Davaadorj Odontuya、Okada Chisa、Iida Yumi、Okada Yoshinori、Fukunishi Nahoko、Suzuki Takahiro、Hosomichi Kazuyoshi、Ohtsuka Masato、Tanaka Masafumi、Inoue Ituro、Kimura Minoru、Sato Takehito
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 491 号: 4 ページ: 1098-1104
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RXRB Is an MHC-Encoded Susceptibility Gene Associated with Anti-Topoisomerase I?Antibody-Positive Systemic Sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Oka Akira、Asano Yoshihide、Hasegawa Minoru、Fujimoto Manabu、Kawaguchi Yasushi、Takahashi Hiroki、Goto Daisuke、Endo Hirahito、Jinnin Masatoshi、Mano Shuhei、Hosomichi Kazuyoshi、Mabuchi Tomotaka、Ueda Mahoko Takahashi、Nakagawa So、 SBahram Seiamak、Takehara Kazuhiko、Sato Shinichi、Ihn Hironobu
  • 雑誌名: Journal of Investigative Dermatology 巻: 137 号: 9 ページ: 1878-1886
  • DOI: 10.1016/j.jid.2017.04.028
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Comprehensive genetic exploration of selective tooth agenesis of mandibular incisors by exome sequencing (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi T, Hosomichi K, Yano K, Kim Y, Nakaoka H, Kimura R, Otsuka H, Nonaka N, Haga S, Takahashi M, Shirota T, Kikkawa Y, Yamada A, Kamijo R, Park SB, Nakamura M, Maki K, Inoue I
  • 雑誌名: Hum Genome Variation 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 17005-17005
  • DOI: 10.1038/hgv.2017.5
  • NAID: 120006891152
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of an HLA class I allele closely involved in the auto-antigen presentation in acquired aplastic anemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku Y, Takamatsu H, Hosomichi K, Ozawa T, Nakagawa N, Imi T, Maruyama H, Katagiri T, Kishi H, Tajima A, Muraguchi A, Kashiwase K, Nakao S
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 2908-2916
  • DOI: 10.1182/blood-2016-11-752378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rapid and cost-effective high-throughput sequencing for identification of germline mutations of BRCA1 and BRCA2 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ahmadloo S, Nakaoka H, Hayano T, Hosomichi K, You H, Utsuno E, Sangai T, Nishimura M, Matsushita K, Hata A, Nomura F, Inoue I
  • 雑誌名: J Hum Genetics 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 561-567
  • DOI: 10.1038/jhg.2017.5
  • NAID: 40021210379
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] HLAシークエンシングによるゲノム医科学研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 25 ページ: 1878-1886
• [学会発表] ゲノム医科学におけるSingle Cell解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 最新のゲノム解析とその手法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 臨床と基礎をつなぐ会 ～循環器のゲノム医療を考える～
  • 招待講演
• [学会発表] NGSによるHLA分子片アレル欠失を示す病態メカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 東海医学会講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサーによるHLA 遺伝子解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 静岡がんセンター研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 尿酸トランスポーター遺伝子ABCG2のレアバリアントはコモンバリアントと同様に痛風を引きおこす (2018)
  • 著者名/発表者名: 松尾 洋孝, 東野 俊英, 高田 龍平, 中岡 博史, 豊田 優, 清水 聖子, 川口 真, 中山 昌喜, 青柳 有香, 中嶌 真由子, 河村 優輔, 中村 好宏, 若井 建志, 岡田 理恵子, 山本 健, 細道 一善, 市田 公美, 大山 博司, 井ノ上 逸朗, 四ノ宮 成祥
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] 北海道船泊遺跡の高深度縄文人ゲノムから (2018)
  • 著者名/発表者名: 神澤 秀明, ティモシー ジナム, 河合 洋介, 佐藤 丈寛, 細道 一善, 田嶋 敦, 安達 登, 松村 博文, キリル クリュコフ, 斎藤 成也, 篠田 謙一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第63回大会
• [学会発表] ナノポアシーケンサー MinION を用いた新たな NGS-HLA タイピング法 (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥平裕子, 桝屋安里, 朝治桜子, 安藤麻子, 猪子英俊, 細道一善
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] 牛白血病感受性 MHC ハプロタイプにおける MHC 分子の発現解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹嶋 伸之輔, 岩崎 信太郞, 広瀬 智哉, Wlaa Assi, 細道 一善, 間 陽子
  • 学会等名: 第27回日本組織適合性学会大会
• [学会発表] Loss-of-Function Mutations in HLA-Class I Alleles in Acquire Aplastic Anemia: Evidence for the Involvement of Limited Class I Alleles in the Auto-Antigen Presentation of Aplastic Anemia (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Tanabe Mikoto, Takeshi Yoroidaka, Tatsuya Imi, Yoshitaka Zaimoku, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Hiroyuki Takamatsu, Tatsuhiko Ozawa, Fumihiro Azuma, Hiroyuki Kishi, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 第60回米国血液学会ASH
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シークエンスを用いた IgA腎症の疾患遺伝子探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 塚口裕康、後藤眞、細道一善、成田一衛
  • 学会等名: 第61回日本腎臓学会学術総会 シンポジウム6
• [学会発表] ゲノム解析技術の革新と医学・医療へのインパクト ～次世代シーケンサーによるHLA遺伝子解析と可能性～ (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 第8回あきた免疫・移植・感染症研究会
  • 招待講演
• [学会発表] HLAおよびKIR 遺伝子のシークエンシング (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第62回大会 シンポジウム18
• [学会発表] 多検体のDNAサンプル処理に適したライブラリー調製キットは？ (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: NGS現場の会 第5回研究会 スポンサードセッション
  • 招待講演
• [学会発表] NGSによるHLA/KIRタイピングの現状と展望 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: 第１回関東HLA研究会
  • 招待講演
• [学会発表] ロングPCR-Nextera-MiniSeqで始めるお手軽シーケンス (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善
  • 学会等名: イルミナiSchool プロフェッショナル
  • 招待講演
• [学会発表] Sequence Capture法によるKIRハプロタイプ構造決定と日本人におけるその多様性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 細道一善、井ノ上逸朗、田嶋敦、中岡博文、椎名隆、東史啓、猪子英俊、屋部登志雄、森島泰雄
  • 学会等名: 第26回日本組織適合性学会大会
• [図書] 遺伝/ゲノム看護 (2018)
  • 著者名/発表者名: 有森直子、溝口満子、井ノ上逸朗、青木美紀子、井本逸勢、小笹由香、大川恵、須坂洋子、西垣昌和、野間口千香穂、藤田みどり、細道一善、御手洗幸子、武藤香織、森藤香奈子、森屋宏美、木根麻美加、森智里
  • 総ページ数: 260
  • 出版者: 医歯薬出版