研究課題
挑戦的研究(萌芽)
NASHと肝癌を自然発症するSqstm1およびNrf2遺伝子二重欠失マウスを用いて, dysbiosisとLPS増加による肝発癌の誘導に対して, Nrf2のNASHの抑止の生体防御機構を解明した.本年度に新規に作製したNrf2腸管特異的レスキューマウスにおいて,腸管,内臓脂肪,肝臓の表現型の解析を進捗させている.これに平行して,pH非応答性レドックス粒子(RNP)を長期間経口投与しNASHへの効果を検討した.RNP投与により肝線維化は有意に抑制されてた. qPCR解析では肝炎症シグナルに関わる因子,肝線維化に関わる因子が抑制された.RNPはNASHの新規治療薬として有用であると推測された.
NASHの発症には,腸内細菌叢の変化,腸管上皮透過性の変化,代謝性LPS血症,生体のLPSによる自然免疫の活性化により,肝の炎症病態が惹起される仮説が唱えられている.Nrf2が腸管において,また,どのような病態生理学的役割を演じているかは,病態医学と治療学の観点より重要な課題である.本研究の成果により,NASH発症病態の観点より,腸上皮におけるNrf2発現の重要性が解明出来る.また,マウスにNrf2賦活化剤を投与することで,NASH発症の抑止に繋がる,Nrf2活性化の重要性を解明することが出来る.今後のNASHの医療分野において,その予防・治療方法の進歩に向けて大きく前進すると考えられる.
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