非アルコール性肝疾患における炎症性 miRNA の機能解析と分子標的医薬の開発

• 研究課題/領域番号: 17K19917
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 健康科学およびその関連分野
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 森 亮一 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (30509310)
• 研究分担者: 鳥越 秀峰 東京理科大学, 理学部第一部応用化学科, 教授 (80227678)
• 研究協力者: 下川 功 ; 小松 利光 ; 田中 克弥 ; 野﨑 中成
• 研究期間 (年度): 2017-06-30 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2018年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円); 2017年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: microRNA / NAFLD / NASH / アンチセンスオリゴ / 脂肪肝 / 寿命 / 代謝 / 老化 / miRNA / 肝臓 / 遺伝子 / 細胞・組織 / トランスレーショナルリサーチ / 病理学 / 免疫学

研究成果の概要

本研究では、miR-X が関与する脂肪肝・NAFLD・NASH の全容解明および創薬ターゲットとしての可能性を探索した。その結果、(1) miR-X KO マウスは高脂肪食餌により寿命が延長すること、(2) miR-X KO マウスは加齢依存性脂肪肝の発症が抑制されていることが明らかとなった。さらにその分子メカニズムを解明するため、肝臓における miR-X 標的遺伝子群の包括的同定をおこなった。その結果、miR-X KO マウスにおいて、2,245 種類の遺伝子が高発現に認められた。さらに 代謝と関連深い 7 種類の miR-X 標的候補遺伝子を抽出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

食生活の変化に伴って、脂肪肝を呈する日本人は急増している。脂肪肝が悪化すると NAFLD・NASH へと進展するため、新たな治療薬及び検査マーカーの創出が急務である。臓器線維化は、不可逆的反応である。NASH では高度な線維化を伴うため、発症を事前に防ぐことも重要である。本研究達成により、miR-X が関与する脂肪肝発症及び NASH へと進展するメカニズム、そして miR-X を標的としたアンチセンスオリゴ（核酸医薬）の開発に成功した。miR-X を治療標的・検査マーカー分子として位置づけることにより先制医療確立に貢献していきたいと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of Specific miRNAs in Neutrophils of Type 2 Diabetic Mice: Overexpression of miRNA-129-2-3p Accelerates Diabetic Wound Healing. (2019)
  • 著者名/発表者名: Umehara T, Mori R, Mace KA, Murase T, Abe Y, Yamamoto T, Ikematsu K
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 68 号: 3 ページ: 617-630
  • DOI: 10.2337/db18-0313
  • NAID: 120006987788
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Targeting miR-223 in neutrophils enhances the clearance of Staphylococcus aureus in infected wounds (2018)
  • 著者名/発表者名: Yayoi Kawano, Takehisa Hanawa, Rina Takahashi et al.
  • 雑誌名: EMBO Molecular Medicine 巻: 2018 号: 10 ページ: 1-21
  • DOI: 10.15252/emmm.201809024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification and functional analysis of inflammation-related miRNAs in skin wound repair (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori Ryoichi、Tanaka Katsuya、Shimokawa Isao
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 60 号: 6 ページ: 306-315
  • DOI: 10.1111/dgd.12542
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] miR-142はsmall GTPaseを介した好中球細胞骨格制御による黄色ブドウ球菌感染創の改善に必須である (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一，田中 克弥，野崎 中成，下川 功
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 69 ページ: 46-52
• [雑誌論文] 栄養と加齢ー基礎研究よりー (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一，朴 盛浚，下川 功
  • 雑誌名: 栄養 巻: 3 ページ: 233-237
• [雑誌論文] MiR-142 Is Required for Staphylococcus aureus Clearance at Skin Wound Sites via Small GTPase-Mediated Regulation of the Neutrophil Actin Cytoskeleton (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka K, Kim SE, Yano H, Matsumoto G, Ohuchida R, Ishikura Y, Araki M, Araki K, Park S, Komatsu T, Hayashi H, Ikematsu K, Tanaka K, Hirano A, Martin P, Shimokawa I, Mori R
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 137 号: 4 ページ: 931-940
  • DOI: 10.1016/j.jid.2016.11.018
  • NAID: 40021436657
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neuropeptide Y resists excess loss of fat by lipolysis in calorie-restricted mice: A trait potential for the life-extending effect of calorie restriction (2017)
  • 著者名/発表者名: Park S, Komatsu T, Kim SE, Tanaka K, Hayashi H, Mori R, Shimokawa I
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 16 号: 2 ページ: 339-348
  • DOI: 10.1111/acel.12558
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] miRNA-223 発現抑制は Interleukin-6 分泌促進を介し黄色ブドウ球菌感染創を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第18回日本再生医療学会総会
• [学会発表] Comprehensive identification of wound healing and inflammation miRNAs reveals a key role for miR-223 in neutrophilic clearance of S.aureus at wound sites (2018)
  • 著者名/発表者名: Mori R
  • 学会等名: EMBL Symposia The Complex Life of RNA
  • 国際学会
• [学会発表] Role of C/EBPα-miR-223-Interleukin-6 secretion pathway at Staphylococcus aureus-infected wound sites (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会
• [学会発表] 好中球由来 miR-223 の発現抑制は皮膚感染創における黄色ブドウ球菌排除を促進する (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] miR-223 発現抑制は皮膚創傷部位の感染予防に効果的である (2018)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第8回臨床ゲノム医療学会
• [学会発表] 皮膚創傷治癒過程における miR-223 の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会
• [学会発表] Comprehensive Identification of Wound Healing and Inflammation miRNAs Reveals a Key Role for miR-223 in Neutrophilic Clearance of S. aureus at Wound Sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori R
  • 学会等名: Gordon Research Conferences, Tissue Repair & Regeneration
  • 国際学会
• [学会発表] Inflammation-related miR-142 family is associated with longevity and metabolism in vivo (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第40回日本基礎老化学会大会
• [学会発表] MiR-142 Is Required for Staphylococcus aureus Clearance at Skin Wound Sites via Small GTPase-Mediated Regulation of the Neutrophil actin Cytoskeleton (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第9回日本RNAi研究会・第4回日本細胞外小胞学会
• [学会発表] Comprehensive identification of wound healing and inflammation miRNAs reveals a key role for miR-223 in neutrophilic clearance of Staphylococcus aureus at wound sites (2017)
  • 著者名/発表者名: Mori R
  • 学会等名: 33rd Ernst Klenk Symposium in Molecular Medicine- Tissue regeneration, wound healing and fibrosis: Translating basic concepts into regenerative therapy
  • 国際学会
• [学会発表] microRNA-223 発現制御は黄色ブドウ球菌感染創の改善に有効である (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第47回日本創傷治癒学会
• [学会発表] MiR-142は small GTPase 介した好中球細胞骨格制御による黄色ブドウ球菌感染創の改善に必須である (2017)
  • 著者名/発表者名: 森 亮一
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [備考] 長崎大学医学部病理学
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/pathlgy1/