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遺伝性神経疾患における軸索輸送キネシンKIF1Aの制御メカニズムの破綻

研究課題

研究課題/領域番号 17KK0139
研究種目

国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)

配分区分基金
研究分野 形態・構造
研究機関東北大学

研究代表者

丹羽 伸介  東北大学, 学際科学フロンティア研究所, 准教授 (30714985)

研究期間 (年度) 2017 – 2019
研究課題ステータス 完了 (2019年度)
配分額 *注記
15,600千円 (直接経費: 12,000千円、間接経費: 3,600千円)
キーワード軸索輸送 / KIF1A / 遺伝性痙性対麻痺 / キネシン / UNC-104 / kinesin / 神経 / 疾患 / 痙性対麻痺
研究成果の概要

神経細胞は軸索輸送と呼ばれる高速輸送システムによってその機能が維持されている。この軸索輸送においてトラックの役割をするタンパク質がKIF1Aと呼ばれる分子モータータンパク質である。本研究では、KIF1Aの活性が異常に亢進し、軸索輸送が増加することが神経疾患の原因となることを示した。CRISPR/cas9法によるゲノム編集で線虫のKIF1A遺伝子にヒト疾患と同じ変異を導入したモデル生物を作製したところ、KIF1Aの荷物であるシナプス小胞が軸索末端に異常に集積した。TIRF法による1分子運動解析によって疾患変異を持つKIF1Aは活性が亢進していることが分かった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

正しい治療法のためには正しい原因解明が必須である。これまでは軸索輸送の低下が神経疾患の原因となると考えられてきた。しかし、この研究によってはじめて、今までの常識とは逆に、軸索輸送の亢進もまたヒト神経疾患の原因となりうることが示された。近年の全ゲノムシークエンス技術の発達により、KIF1Aの点変異が先天性神経疾患のホットスポットの一つであることが分かってきている。本研究で得られた成果により、そのような神経疾患でみられる変異がKIF1Aの機能の低下を起こしているか、亢進を起こしているかを調べることが治療方針を立てる上で重要であることがわかった。

報告書

(4件)
  • 2019 実績報告書   研究成果報告書 ( PDF )
  • 2018 実施状況報告書
  • 2017 実施状況報告書
  • 研究成果

    (10件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 2件、 招待講演 3件) 備考 (1件)

  • [国際共同研究] カリフォルニア大学デービス校(米国)2018

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [雑誌論文] Disease-associated mutations hyperactivate KIF1A motility and anterograde axonal transport of synaptic vesicle precursors2019

    • 著者名/発表者名
      Chiba Kyoko、Takahashi Hironori、Chen Min、Obinata Hiroyuki、Arai Shogo、Hashimoto Koichi、Oda Toshiyuki、McKenney Richard J.、Niwa Shinsuke
    • 雑誌名

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      巻: 116 号: 37 ページ: 18429-18434

    • DOI

      10.1073/pnas.1905690116

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Going Too Far Is the Same as Falling Short†: Kinesin-3 Family Members in Hereditary Spastic Paraplegia2019

    • 著者名/発表者名
      Gabrych Dominik R.、Lau Victor Z.、Niwa Shinsuke、Silverman Michael A.
    • 雑誌名

      Frontiers in Cellular Neuroscience

      巻: 13

    • DOI

      10.3389/fncel.2019.00419

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] Disease-associated mutations in human KIF1A overactivate motility of KIF1A and anterograde axonal transport of synaptic vesicle precursors2019

    • 著者名/発表者名
      Chiba K, Takahashi H, Chen M, Obinata H, Arai S, Hashimoto K, Oda T, McKenney RJ, Niwa S
    • 学会等名
      分子生物学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
  • [学会発表] Disease-associated mutations in human KIF1A overactivate motility of KIF1A and anterograde axonal transport of synaptic vesicle precursors2019

    • 著者名/発表者名
      丹羽伸介
    • 学会等名
      神経科学学会大会
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The regulation of axonal transport and motor neuron disease2019

    • 著者名/発表者名
      丹羽伸介
    • 学会等名
      北京大学生物科学セミナー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] The regulation of axonal transport and motor neuron disease2019

    • 著者名/発表者名
      丹羽伸介
    • 学会等名
      清華大学セミナー
    • 関連する報告書
      2019 実績報告書
    • 招待講演
  • [学会発表] Motor disease mutations in human KIF1A disrupt autoinhibition of KIF1A motor2018

    • 著者名/発表者名
      Kyoko Chiba, Richard J. McKenney, Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      American Society for Cell Biology (ASCB)
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [学会発表] Motor disease mutations in human KIF1A disrupt autoinhibition of KIF1A motor2018

    • 著者名/発表者名
      Kyoko Chiba, Richard J. McKenney, Shinsuke Niwa
    • 学会等名
      EMBL Symposium "Microtubule: From Atoms to Complex Systems"
    • 関連する報告書
      2018 実施状況報告書
    • 国際学会
  • [備考] 運動神経疾患の新たな原因を発見 細胞内のトラックの暴走が疾患を引き起こす

    • URL

      https://www.fris.tohoku.ac.jp/feature/topics/detail---id-631.html

    • 関連する報告書
      2019 実績報告書

URL: 

公開日: 2018-01-25   更新日: 2021-02-19  

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