新規脳内糖化ステロールの代謝酵素の組織化学的局在解析システムの開発

• 研究課題/領域番号: 17KK0147
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 国立研究開発法人理化学研究所
• 研究代表者: 秋山 央子 国立研究開発法人理化学研究所, 脳神経科学研究センター, 研究員 (80623462)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2020
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 14,560千円 (直接経費: 11,200千円、間接経費: 3,360千円)
• キーワード: ステロール / 糖化ステロール / 糖脂質 / グルコシルセラミド分解酵素 / 糖化

研究成果の概要

グルコシルセラミド分解酵素（GBA）は、脳内新規糖化ステロール（SG）群の合成・分解を担う。GBAの阻害剤ライブラリーを用いた解析より、GBAが同一の活性部位を利用して種々のSG代謝活性を発揮することが判明した。また、質量分析法を用いてマウス脳切片から回収した1 mm2以内の領域からSG群の検出に成功した。活性をもつGBAは阻害剤への蛍光修飾により可視化できるため、酵素活性と酵素反応産物の局在情報の重ね合わせによりGBAのSG代謝活性の組織化学的局在解析が可能になると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

SG群の代謝を担うGBAは、その機能不全がパーキンソン病や小脳失調などの難治性神経変性疾患の原因となる。本研究で提案したGBAのSG代謝活性の組織化学的局在解析法を用いることで、SG代謝が難治性神経変性疾患発症の新たな分子基盤となり得る可能性を検証できるようになるため、本研究成果の学術的・社会的意義は大きい。

研究成果

• [国際共同研究] ライデン大学(オランダ) (2018)
  • 年月日: 2018-08-01
• [雑誌論文] Impact of GBA2 on neuronopathic Gaucher’s disease and α-synuclein accumulation in medaka (Oryzias latipes) (2021)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi, E., Uemura, N., Akiyama, H., Kinoshita, M., Sawamura, M., Taruno, Y., Yamakado, H., Matsuzawa, S., Takeda, S., Hirabayashi, Y., and Takahashi, R.
  • 雑誌名: Molecular Brain 巻: 未定
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucocerebrosidases catalyze a transgalactosylation reaction that yields a newly-identified brain sterol metabolite, galactosylated cholesterol (2020)
  • 著者名/発表者名: Akiyama, H., Ide, M., Nagatsuka, Y., Sayano, T., Nakanishi, E., Uemura, N., Yuyama, K., Yamaguchi, Y., Kamiguchi, H., Takahashi, R., Aerts, J. M. F. G., Greimel, P. and Hirabayashi, Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 295 号: 16 ページ: 5257-5277
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.012502
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Role of β-glucosidase 2 in aberrant glycosphingolipid metabolism: model of glucocerebrosidase deficiency in zebrafish (2019)
  • 著者名/発表者名: Lelieveld, L. T., Mirzaian, M, Kuo, C-L., Artola M., Ferraz, M. J., Peter, R. E. A., Akiyama, H., Greimel, P., van den Berg, R. J. B. H. N., Overkleeft, H. S., Boot, R. G., Meijer, A. H., and Aerts, J. M. F. G.
  • 雑誌名: Journal of Lipid Research 巻: 60 号: 11 ページ: 1851-1867
  • DOI: 10.1194/jlr.ra119000154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] GBA haploinsufficiency accelerates alpha-synuclein pathology with altered lipid metabolism in a prodromal model of Parkinson’s disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikuno Masashi、Yamakado Hodaka、Akiyama Hisako、Parajuli Laxmi Kumar、Taguchi Katsutoshi、Hara Junko、Uemura Norihito、Hatanaka Yusuke、Higaki Katsumi、Ohno Kousaku、Tanaka Masaki、Koike Masato、Hirabayashi Yoshio、Takahashi Ryosuke
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1894-1904
  • DOI: 10.1093/hmg/ddz030
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] グルコセレブロシダーゼによるステリルグルコシドの代謝制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子, 平林義雄
  • 雑誌名: 生化学 巻: 90 号: 3 ページ: 399-402
  • DOI: 10.14952/SEIKAGAKU.2018.900399
  • NAID: 40021622671
  • ISSN: 0037-1017
  • 年月日: 2018-06-25
• [雑誌論文] スフィンゴ糖脂質を介したα-シヌクレインの病理的構造変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 雑誌名: Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 174 ページ: J85-J86
  • DOI: 10.4052/tigg.1813.6J
  • NAID: 130006744117
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • 年月日: 2018-05-25
• [雑誌論文] Pathological Structural Conversion of α-Synuclein Mediated by Glycosphingolipids (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 雑誌名: Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｇｌｙｃｏｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｇｌｙｃｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ 巻: 30 号: 174 ページ: E111-E112
  • DOI: 10.4052/tigg.1813.6E
  • NAID: 130006744118
  • ISSN: 0915-7352, 1883-2113
  • 年月日: 2018-05-25
• [学会発表] 親水性相互作用クロマトグラフィー-質量分析法を用いた新規脳内糖脂質異性体の発見 (2021)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 学会等名: 大阪大学蛋白質研究所セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] Flexible activity of glucocerebrosidase generates a unique glycolipid metabolic network (2020)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子
  • 学会等名: 第93回 日本生化学会大会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素はステロールとガラクトシルセラミド間のトランスガラクトシレーション反応を触媒する (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、Peter Greimel、Hans Aerts、上口裕之、平林義雄
  • 学会等名: 第61回日本脂質生化学会
• [学会発表] Newly identified brain sterol metabolite glycosylated sterols are metabolized by β-glucocerebrosidase 1 and 2 in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama, Mitsuko Ide, Etsuro Nakanishi, Norihito Uemura, Yoshiki Yamaguchi, Hiroyuki Kamiguchi, Ryosuke Takahashi, Peter Greimel and Yoshio Hirabayashi
  • 学会等名: 25th International Symposium on Glycoconjugates
  • 国際学会
• [学会発表] Glucocerebrosidase mediates a crosstalk between glycosphingolipid and sterol (2019)
  • 著者名/発表者名: Hisako Akiyama
  • 学会等名: Japan-Europe Workshop on Glycosphingolipids and Membrane Homeostasis
  • 国際学会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による新規脳内ステロール代謝物・ステロール配糖体の代謝制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、中西悦郎、上村紀仁、山口芳樹、Peter Greimel、上口裕之、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第92回 日本生化学会大会
• [学会発表] グルコシルセラミド分解酵素による脳内ステロール配糖体群の代謝制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 秋山央子、井手三津子、佐矢野智子、中西悦郎、上村紀仁、Peter Greimel、高橋良輔、平林義雄
  • 学会等名: 第60回日本脂質生化学会