内因性Del-1分子による骨代謝と炎症制御の統合的理解

• 研究課題/領域番号: 17KK0165
• 研究種目: 国際共同研究加速基金(国際共同研究強化)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 歯周治療系歯学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究教授 (50625168)
• 研究期間 (年度): 2018 – 2020
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 14,430千円 (直接経費: 11,100千円、間接経費: 3,330千円)
• キーワード: DEL-1 / 骨吸収 / 骨再生 / 歯周炎 / 粘膜疾患 / 骨免疫 / 抗炎症作用 / 肺炎 / 破骨細胞 / 歯周病 / 抗炎症 / 粘膜炎 / 免疫 / 粘膜免疫 / 骨代謝 / 抗炎症物質 / 骨免疫学 / 歯周病治療学 / 骨代謝学 / Del-1 / 炎症性疾患 / トランスレーショナルリサーチ / 抗炎症分子 / 好中球

研究成果の概要

DEL-1は破骨細胞および血管内皮細胞から恒常的に産生が認められる分子であり，破骨細胞の抑制効果のみならず，骨代謝や間葉系幹細胞に対する作用や制御性T細胞の誘導等，多彩な機能が筆者らのグループによって見出された．DEL-1は炎症や老化に伴い減少傾向を認めることから老化に関係している可能性も高い．歯周炎と肺炎の２つの粘膜疾患を対象とした研究により，DEL-1による破骨細胞および骨芽細胞への作用機序およびDEL-1の発現制御機構が明らかになった．さらにDEL-1誘導による肺炎への応用の可能性が高まった．DEL-1の様々な疾患モデルを持つ海外研究者との共同研究によって飛躍的な研究の発展があった．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果によって，歯周炎および肺炎に対する新しい治療戦略を提示することができた．歯周炎においては，歯の周りの組織の炎症により重度な骨吸収が起き，最終的には歯が抜けてしまう．本研究で着目したDEL-1を歯周炎組織に誘導することが可能となれば，歯周炎を抑制するだけでなく，歯周炎によって失われた骨も再生可能である．さらにDEL-1による抗炎症および再生効果は，歯周炎と同様な粘膜疾患である肺炎にも応用することが可能となり，ポスト新型コロナ肺炎での破壊された肺組織の再生にDEL-1が寄与しているデータを得ることができた．今後は，DEL-1による組織再生の詳細なメカニズム解析を行い，臨床への展開を図る．

研究成果

• [国際共同研究] ペンシルベニア大学(米国) (2019)
  • 年月日: 2019-07-06
• [雑誌論文] Effects of Erythromycin on Osteoclasts and Bone Resorption via DEL-1 Induction in Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Tamura Hikaru、Maekawa Tomoki、Domon Hisanori、Hiyoshi Takumi、Hirayama Satoru、Isono Toshihito、Sasagawa Karin、Yonezawa Daisuke、Takahashi Naoki、Oda Masataka、Maeda Takeyasu、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Antibiotics 巻: 10 号: 3 ページ: 312-312
  • DOI: 10.3390/antibiotics10030312
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Analysis of Experimental Ligature-Induced Periodontitis Model in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Tamura Hikaru、Maekawa Tomoki、Hiyoshi Takumi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Methods Mol Biol 巻: 1 ページ: 237-250
  • DOI: 10.1007/978-1-0716-0939-2_23
  • ISBN: 9781071609385, 9781071609392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythromycin inhibits neutrophilic inflammation and mucosal disease by upregulating DEL-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Maekawa Tomoki、Tamura Hikaru、Domon Hisanori、Hiyoshi Takumi、Isono Toshihito、Yonezawa Daisuke、Hayashi Naoki、Takahashi Naoki、Tabeta Koichi、Maeda Takeyasu、Oda Masataka、Ziogas Athanasios、Alexaki Vasileia Ismini、Chavakis Triantafyllos、Terao Yutaka、Hajishengallis George
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 5 号: 15 ページ: 136706-136706
  • DOI: 10.1172/jci.insight.136706
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The secreted protein DEL-1 activates a β3 integrin-FAK-ERK1/2-RUNX2 pathway and promotes osteogenic differentiation and bone regeneration. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yuh DY, Maekawa T, Li X, Kajikawa T, Bdeir K, Chavakis T, Hajishengallis G.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: In press 号: 21 ページ: 7261-7273
  • DOI: 10.1074/jbc.ra120.013024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DHEA Inhibits Leukocyte Recruitment through Regulation of the Integrin Antagonist DEL-1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ziogas Athanasios、Maekawa Tomoki、Wiessner Johannes R.、Le Thi Trang、Sprott David、Troullinaki Maria、Neuwirth Ales、Anastasopoulou Vasiliki、Grossklaus Sylvia、Chung Kyoung-Jin、Sperandio Markus、Chavakis Triantafyllos、Hajishengallis George、Alexaki Vasileia Ismini
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 204 号: 5 ページ: 1214-1224
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1900746
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Protective effect of hinokitiol against periodontal bone loss in ligature-induced experimental periodontitis in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Takumi、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Kunitomo Eiji、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 112 ページ: 104679-104679
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2020.104679
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antibacterial activity of hinokitiol against both antibiotic‐resistant and ‐susceptible pathogenic bacteria that predominate in the oral cavity and upper airways (2019)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Hiyoshi Takumi、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Tamura Hikaru、Kawabata Shigetada、Yanagihara Katsunori、Kimura Osamu、Kunitomo Eiji、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 63 号: 6 ページ: 213-222
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12688
  • NAID: 40021941640
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Complement-Dependent Mechanisms and Interventions in Periodontal Disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Hajishengallis G, Kajikawa T, Hajishengallis E, Maekawa T, Reis ES, Mastellos DC, Yancopoulou D, Hasturk H, Lambris JD.
  • 雑誌名: Frontiers in Immunology 巻: 10
  • DOI: 10.3389/fimmu.2019.00406
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Aggregatibacter actinomycetemcomitans induces detachment and death of human gingival epithelial cells and fibroblasts via elastase release following leukotoxin‐dependent neutrophil lysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi Takumi、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Nagai Kosuke、Tamura Hikaru、Takahashi Naoki、Yonezawa Daisuke、Miyoshi Tomohiro、Yoshida Akihiro、Tabeta Koichi、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 63 号: 3-4 ページ: 100-110
  • DOI: 10.1111/1348-0421.12672
  • NAID: 40021899825
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Peptides from rice endosperm protein restrain periodontal bone loss in mouse model of periodontitis (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura Hikaru、Maekawa Tomoki、Domon Hisanori、Hiyoshi Takumi、Yonezawa Daisuke、Nagai Kosuke、Ochiai Akihito、Taniguchi Masayuki、Tabeta Koichi、Maeda Takeyasu、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Archives of Oral Biology 巻: 98 ページ: 132-139
  • DOI: 10.1016/j.archoralbio.2018.11.021
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunization with pneumococcal elongation factor Tu enhances serotype-independent protection against Streptococcus pneumoniae infection (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yonezawa Daisuke、Habuka Rie、Saitoh Akihiko、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Vaccine 巻: 37 号: 1 ページ: 160-168
  • DOI: 10.1016/j.vaccine.2018.11.015
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis clinical isolates from children with acute otitis media in Japan from 2014 to 2017 (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagai Kosuke、Kimura Osamu、Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Journal of Infection and Chemotherapy 巻: 25 号: 3 ページ: 229-232
  • DOI: 10.1016/j.jiac.2018.08.018
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Mechanism of Macrolide-Induced Inhibition of Pneumolysin Release Involves Impairment of Autolysin Release in Macrolide-Resistant Streptococcus pneumoniae (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Maekawa Tomoki、Yonezawa Daisuke、Nagai Kosuke、Oda Masataka、Yanagihara Katsunori、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Antimicrobial Agents and Chemotherapy 巻: 62 号: 11
  • DOI: 10.1128/aac.00161-18
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gingival Exudatome Dynamics Implicate Inhibition of the Alternative Complement Pathway in the Protective Action of the C3 Inhibitor Cp40 in Nonhuman Primate Periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Bostanci N, Bao K, Li X, Maekawa T, Grossmann J, Panse C, Briones RA, Resuello RRG, Tuplano JV, Garcia CAG, Reis ES, Lambris JD, Hajishengallis G
  • 雑誌名: Journal of Proteome Research 巻: 17 号: 9 ページ: 3153-3175
  • DOI: 10.1021/acs.jproteome.8b00263
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Neutrophil Elastase Subverts the Immune Response by Cleaving Toll-like Receptors and Cytokines in Pneumococcal Pneumonia (2018)
  • 著者名/発表者名: Domon Hisanori、Nagai Kosuke、Maekawa Tomoki、Oda Masataka、Yonezawa Daisuke、Takeda Wataru、Hiyoshi Takumi、Tamura Hikaru、Yamaguchi Masaya、Kawabata Shigetada、Terao Yutaka
  • 雑誌名: Front Immunol 巻: 印刷中 ページ: 732-732
  • DOI: 10.3389/fimmu.2018.00732
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A bacterial metabolite ameliorates periodontal pathogen-induced gingival epithelial barrier disruption via GPR40 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Takahashi N, Matsuda Y, Sato K, Yokoji M, Sulijaya B, Maekawa T, Ushiki T, Mikami Y, Hayatsu M, Mizutani Y, Kishino S, Ogawa J, Arita M, Tabeta K, Maeda T, Yamazaki K
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 9008-9008
  • DOI: 10.1038/s41598-018-27408-y
  • NAID: 120006546008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 歯学研究の今昔と次世代研究 DEL-1分子誘導による抗炎症および骨形成メカニズムの解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前川 知樹
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会，鹿児島（Web開催）
• [学会発表] マウス歯牙結紮歯周炎モデルにおけるヒノキチオールの骨吸収抑制作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日吉 巧，土門久哲，前川知樹，田村 光，米澤大輔，國友栄治，寺尾 豊，多部田康一
  • 学会等名: 第63回春季日本歯周病学会学術大会，郡山（Web開催）
• [学会発表] 宿主由来エラスターゼはHLAクラスII発現を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，前川知樹，寺尾 豊
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会，鹿児島（Web開催）
• [学会発表] ヒノキチオールの抗菌活性および抗炎症作用によるマウス歯牙結紮歯周炎モデル骨吸収抑制作用の解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日吉 巧，土門久哲，前川知樹，田村 光，國友栄治，寺尾 豊
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会，鹿児島（Web開催）
• [学会発表] エリスロマイシンによるDel-1誘導を介した骨代謝の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村 光，前川知樹，土門久哲，日吉 巧，前田健康，寺尾 豊
  • 学会等名: 第62回歯科基礎医学会学術大会，鹿児島（Web開催）
• [学会発表] エリスロマイシンによるDEL-1誘導を介した破骨細胞の制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 田村 光，前川知樹，土門久哲，日吉 巧，磯野俊仁，米澤大輔，前田健康，寺尾 豊，多部田康一
  • 学会等名: 第63回秋季歯周病学会学術大会, 石川（Web開催）
• [学会発表] 好中球エラスターゼによる歯周炎重症化メカニズム解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日吉 巧，土門久哲， 前川知樹，田村 光，磯野俊仁，寺尾 豊，多部田康一
  • 学会等名: 第63回秋季歯周病学会学術大会, 石川（Web開催）
• [学会発表] 宿主由来エラスターゼは HLA クラス II 発現を抑制する (2020)
  • 著者名/発表者名: 土門 久哲，前川 知樹，寺尾 豊
  • 学会等名: 第63回秋季歯周病学会学術大会, 石川（Web開催）
• [学会発表] シンポジウム「オーラルエイジングを科学し全身の健康を目指す」歯周組織のアンチエイジングから歯周病を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川 知樹
  • 学会等名: 第19回日本抗加齢医学会総会，横浜
• [学会発表] Genetic and Intervention Studies Implicating Keystone Pathogens and Del-1 as Major Targets for the Treatment of Periodontitis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: International Collaborative Symposium on Development of Human Resources in Practical Oral Health and Treatment
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis, rheumatoid arthritis and pneumonia of non-human primates (2019)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: 6th Symposium of the Smart-Aging Research Center, Tohoku University
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2019)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第4回日本骨免疫学会ウインターセミナー，軽井沢
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子による炎症性骨破壊―歯周病とリウマチ―の治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 第60回歯科基礎医学会学術大会，福岡
• [学会発表] Del-1 restrains osteoclastogenesis and inhibits inflammatory bone loss in periodontitis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T
  • 学会等名: Niigata U-CU Seminar in Periodontal Research. Chulalongkorn University, Bangkok, Thailand
  • 招待講演
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Domon H, Kobayashi Y, Nagai K, Yonezawa D, Terao Y, Maeda T, Hajishengallis G
  • 学会等名: 96th General Session & Exhibition of the IADR, London, England
  • 国際学会
• [学会発表] Local regulator Del1 inhibits bone-resorption via suppression of Wnt5a-Ror2 signaling axis (2018)
  • 著者名/発表者名: Maekawa T, Kobayashi Y, Domon H, Tamura H, Hiyoshi T, Maeda T, Terao Y, Hajishengallis G
  • 学会等名: ASBMR 2018 Annual Meeting, Montreal, Canada
  • 国際学会
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，小林泰浩，土門久哲，田村 光，日吉 巧，永井康介，寺尾 豊，前田健康
  • 学会等名: 第４回日本骨免疫学会，沖縄
• [学会発表] 内因性抗炎症Del-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 秋季日本歯周病学会学術大会，大阪
• [学会発表] Keystone細菌と炎症性骨破壊制御による歯周病治療への展開 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹
  • 学会等名: 21世紀を明るく科学する会，静岡
• [学会発表] 内因性抗炎症分子Del-1を介したマクロライド系抗菌薬の新作用機序 (2018)
  • 著者名/発表者名: 前川知樹，土門久哲，寺尾 豊
  • 学会等名: 第25回マクロライド新作用研究会，東京
• [図書] BIO Clinica DEL-1分子誘導による炎症性骨破壊の新規治療戦略 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前川 知樹
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 北隆館
• [備考] 新潟大学大学院医歯学総合研究科 高度口腔機能教育研究センターホームページ
  • URL: https://www.caos-niigata-univ.net/
• [備考] DEL-1を介したエリスロマイシンの抗炎症メカニズムを解明しました
  • URL: https://www.niigata-u.ac.jp/news/2020/75897/
• [備考] 新潟大学医歯学総合研究科 高度口腔機能教育研究センター
  • URL: http://www.caos-niigata-univ.net/
• [備考] 新潟大学高度口腔機能教育研究センター
  • URL: http://www.caos-niigata-univ.net/